1996 년, 당시 앨버타 대학교의 젊은 교수 인 Susan Rosenberg는 위험하고 힘든 실험을했습니다. 그녀의 팀은 다른 조건에서 자란 수십만 개의 박테리아 식민지를 힘들게 선별하여 실험실 밖에서 복도를 수만 개의 박테리아 판으로 채 웠습니다. Rosenberg는 웃으며 회상했다. “내 동료들은 나를 미워했다.”
휴스턴에있는 Baylor College of Medicine에있는 생물 학자는 100 년 이상 다른 화신에서 생물학을 흔들어 놓은 주요 논쟁을 해결하기를 희망했습니다. Jean Baptiste Lamarck가 1800 년대 초에 제안한 것처럼 유기체는 환경의 요구를 충족시킬 수 있었습니까? 또는 돌연변이가 무작위로 발생하여 유해하고 무해하거나 유익한 결과의 혼합물을 생성했으며, 찰스 다윈 (Charles Darwin)이“종의 기원”에서 제안한 바와 같이 자연 선택의 시행 착오 과정에 연료를 공급했습니다.
다윈의 아이디어는 현대 생물학에서 명확하게 승리했지만, 더 많은 Lamarckian 스타일의 상속에 대한 힌트는 계속해서 표면화되었습니다. Rosenberg의 실험은 1980 년대 후반에 발표 된 논란의 여지가있는 연구에서 영감을 얻어 박테리아가 그들의 진화를 어떻게 든 그들의 진화를 지시 할 수 있다고 제안했다.
1997 년에 출판 된 Rosenberg의 결과는 다른 결과와 마찬가지로 그 결과에 대해 이의를 제기했지만 비틀어졌습니다. Lamarck의 이론이 예측했던 것처럼 특정 특성을 표적으로하는 대신, 돌연변이는 임의의 유전자를 강타했으며, 좋은 결과와 나쁜 결과를 얻었습니다. 그러나 프로세스가 완전히 무작위는 아닙니다. Rosenberg의 연구 결과는 박테리아가 돌연변이 속도를 증가시킬 수 있다고 제안했으며, 이는 새로운 조건에서 생존 할 수있는 균주를 생산할 수 있습니다.
.펜실베이니아 주립 대학의 의과 대학의 생물 학자 인 제임스 브로치 (James Broach)는“세포는 그들이해야 할 일을 정확히 알지 않고, 주사위를 집단으로 던지고 게놈을 무작위로 바꾸어 스트레스에 적응할 수있다”고 말했다. "스트레스가 많은 자손이 탈출 경로를 찾을 수있게 해줄 것입니다."
Rosenberg는 생물학 공동체가 구제 될 것으로 예상했습니다. 다윈은 결국 우세했다. 그러나 일부 과학자들은 그 발견에 의문을 제기했습니다. 실제로,이 연구는 몇 년 동안 과학 저널의 페이지에서 진행된 논쟁을 일으켰습니다. 정확하게 돌연변이 속도를 측정하는 것은 까다로울 수 있으며, 대부분의 돌연변이가 세포에 유해하다는 점을 감안할 때 빈도를 높이는 것은 위험한 진화론 적 움직임처럼 보였습니다.
그러나 지난 10 년 동안 전 세계의 실험실은 박테리아, 인간 암 세포 및 식물에서 유사한 패턴을 발견했습니다. 그리고 Rosenberg와 다른 사람들은 스트레스 유발 돌연변이의 기초가되는 분자 메커니즘을 정확히 지적했으며, 이는 유기체에서 유기체마다 다릅니다.
.과학자들은 이제 이러한 메커니즘이 새로운 암 치료법 및 오래 지속되는 항생제와 같은 의학적 치료를 목표로하는 방법을 탐구하기 시작했습니다. 이 연구는 암 세포와 병원성 박테리아가 치료에 대한 내성을 어떻게 진화시키는 지에 대한 통찰력, 의사와 약물 개발자를 괴롭히는 완고하고 치명적인 문제입니다.
.예를 들어, 프랑스 국립 보건 의료 연구소 (French National Institute of Health and Medical Research)의 연구 책임자 인 이반 마틱 (Ivan Matic)과 협력자들은 인간과 동물 폐기물의 물 공급에 존재하는 매우 낮은 수준의 항생제가 박테리아를 스트레스 상태로 밀어 내기에 충분하다는 것을 발견했습니다. 작년에 Nature Communications에 발표 된 Matic은“이것은 스트레스 유발 돌연변이의 멋진 예입니다. 이들 돌연변이 중 일부는 박테리아가 항생제에 내성을 갖게되었으며, 한 항생제의 저용량에 노출되면 박테리아가 다른 항생제에 대한 내성을 발전시킬 수 있음을 시사한다.
.대부분의 과학자들은 이제 스트레스가 일부 유기체의 돌연변이 비율을 높이는 것을 인정하지만, 현상이 그들의 진화에 얼마나 많은 기여를하는지에 대한 의문이 남아 있습니다. 블루밍턴의 인디애나 대학교 (Indiana University)의 생물 학자 인 패트리샤 포스터 (Patricia Foster)는“논란의 여지가있는 것은 세포가 돌연변이를 만들기 위해 진화했는지 여부입니다.
분자 실수
1943 년, Max Delbrück과 Salvador Luria는 분자 생물학의 창립 아버지 중 두 명이 돌연변이의 특성을 조사하기 위해 설계된 획기적인 실험을 수행했습니다. 그들은 특정 환경 압력에 대한 반응보다는 박테리아의 돌연변이가 자발적으로 발생한다는 것을 보여 주었다. 결국 노벨상을 수상한이 작품은 과학자들이 아직 DNA의 구조를 모른다는 점을 감안할 때 더욱 인상적이었습니다.
우리는 이제 세포가 DNA를 복사하거나 복구 할 때 돌연변이가 다양한 방식으로 발생한다는 것을 알고 있습니다. 종종 DNA를 만드는 분자 기계는 잘못된 빌딩 블록을 삽입하거나 복사 기계가 게놈의 다른 곳에서 점프하고 잘못된 조각을 복사합니다. 이러한 변화는 효과가 없거나 DNA가 생성하는 단백질의 구조를 변경하여 기능을 더 잘 또는 더 자주, 더 나쁘게 변경할 수 있습니다.
Delbrück과 Luria의 모델에 따르면, 이러한 사고는 무작위로 발생하며 시간이 지남에 따라 점차적으로 발생합니다. 그러나 과학자들은 때때로 대안을 고려해 왔습니다. 유기체는 어떤 경우에는 돌연변이되는 방법을 제어하여 새로운 환경에 적응하기 위해보다 빠르게 진화 할 수 있다는 것입니다. 실제로, 미공개 서신에서 Delbrück의 일회성 고문 인 Wolfgang Pauli는 돌연변이 과정이 진정으로 무작위 일 수 있는지 의문을 제기했습니다. 2007 년 컨퍼런스에서 편지를 읽은 로젠버그 (Rosenberg)는 회상했다.“단순한 확률 론적 모델은 우리가 보는 환상적인 다양성을 생성하기에 충분하지 않을 것”이라고 주장했다.
하버드 대학교의 생물 학자 존 케언즈 (John Cairns)와 공동 작업자들이 자연 저널 (Nature)에서 도발적인 제안을했을 때, 박테리아는 어떻게 든 돌연변이 할 유전자를 선택할 수 있다고 1988 년에 다시 언급했다. 증거? 유당이라는 설탕을 소화 할 수없는 박테리아는 다른 대체 음식이 주어지지 않을 때 그 능력을 진화시켰다. Cairns의 친구 인 Foster는 후속 연구에 대해 그와 협력 한 Cairns의 친구 인 Foster가 회상했다. “편지는 앞뒤로 날아 갔다.”
세포가 그들의 돌연변이 속도를 조절할 수 있다는 생각은 그것이 보일 수있는 것만 큼 외관적이지 않다. 예를 들어, 특정 면역계 세포는 다른 것보다 훨씬 더 자주 돌연변이하여 새로운 침입자를 정복 할 수있는 품종의 항체를 생산할 수있게한다. 그러나이 세포들은 면역계에 국한되어 있으며 돌연변이를 따라 차세대에게 전달하지 않습니다.
로젠버그가 실험을 수행하도록 영감을 준 것은 케언즈의 발견이었습니다. 그녀는 그의 제안이 잘못되었다고 의심했지만 완전히는 아니었다. "사람들은 주요 저널의 첫 페이지에서 5 년 동안 그것에 대해 싸웠습니다."라고 그녀는 말했습니다. "매우 중요한 질문이라는 것이 분명했습니다."
Rosenberg와 Foster의 후속 연구는 케언즈가 제안한 바와 같이 특정 유전자를 지시하는 대신 대장균 게놈에 걸쳐 돌연변이가 흩어져 있음을 보여 주었다. (케언즈는 포스터와의 후속 실험 후 그의 가설을 포기했다.) 그들은 또한 음식 부족을 포함한 스트레스가 돌연변이 속도를 높이는 데 중요한 요소라는 것을 발견했다.
.Rosenberg는“사람들에게는 놀라운 일이었습니다. “세포는 실제로 환경에 잘 적응할 때 돌연변이 속도를 높이기로 결정합니다. 그것은 세포가있는 환경에 맹목적인 끊임없는 무작위 돌연변이와는 다른 종류의 그림입니다.”
.Rosenberg는 진화보다는 분자 생물학의 배경으로 회의론을 남기는 유일한 방법은 돌연변이가 어떻게 형성되고 있는지 알아내는 것이라고 생각했습니다. 그녀와 포스터는 다음 몇 년 동안 대장균의 돌연변이 빈도의 변화에 기초한 분자 메커니즘을 망치는 데 독립적으로 보냈다. 정상적인 조건에서 박테리아는 DNA를 조심스럽게 복사하는 효소를 사용합니다. 그러나 Rosenberg와 Foster는 박테리아가 스트레스를받을 때 실수가 발생하기 쉬운 효소가 인상되어 돌연변이의 빈도를 부딪칩니다.
일부 과학자들은 여전히 현상 자체가 아니라 유기체의 생존과 진화에 얼마나 중요한지에 대해 회의적입니다. 토론의 중심에는 역설이 있습니다. 대부분의 무작위 돌연변이는 유기체에 유해하여 중요한 단백질을 녹아웃합니다. 따라서, 더 빈번한 돌연변이는 적합하지 않은 인구를 생성 할 가능성이있다. 포스터는“사람들은 여전히 현상이 부적응 할 것이라고 믿기 때문에 여전히 현상을 의심하고있다”고 말했다. "돌연변이 속도를 높이면 유리한 돌연변이뿐만 아니라 유리한 돌연변이가 증가 할 것입니다." 일부 과학자들은 진화가 그러한 메커니즘을 선택하지 않을 것이라고 생각합니다.
그러나, 실제 조건을 모방하도록 설계된 모델링 실험의 결과는 스트레스의 시간 동안 돌연변이 속도를 높이는 것이 유익한 돌연변이가 거의 발생하지 않더라도 개별 세포와 전체 집단 모두에게 유리하다는 것을 시사한다. Broach는“우리는 그것이 미래의 조건에 따라 베팅을 헤딩하는 세포의 수단으로 시스템에 내장되어 있다고 생각합니다. 개별 세포는 스트레스를 다루기 위해 다른 전략을 사용한다고 그는 말했다. 그러나 "[세포]가 관련되어 있기 때문에 유전자 풀이 살아남을 것입니다."
.또 다른 질문은 스트레스-유도 된 돌연변이가 실험실 성장 대장균에 고유한지 또는 많은 생물학적 시스템에서 발견되는지 여부이다. 그러나 야생에있는 것들을 포함하여 다른 미생물에 대한 연구가 끝나고 다른 유기체는 스트레스 유발 돌연변이가 광범위한 현상임을 시사합니다.
박테리아 너머
Rosenberg가 1990 년대 박테리아에서 초기 실험을 발표 한 직후, Yale University School of Medicine의 의사이자 생물학자인 Peter Glazer는 암에서 비슷한 발견을 시작했습니다. 종양이 빠르게 자라면 일부 암 세포는 적절한 혈류가 부족하여 산소에 대한 접근을 제한하고 상당한 스트레스를줍니다. Glazer는 굶주림 또는 다른 스트레스 박테리아 세포가 그들의 돌연변이 속도를 높이는 방식과 유사하게, 산소를 박탈당한 암 세포가 더 빈번한 돌연변이를 겪는다는 것을 발견했다. 지난 10 년 동안 Glazer는이 현상의 메커니즘을 좁혔습니다. 정상적으로 결함이있는 DNA를 수리하는 분자 과정은 억제됩니다.
Matic은 현재까지 연구 된 다른 시스템은 스트레스를 다루기위한 다른 메커니즘을 사용하지만“많은 사람들이 [돌연변이 주파수]가 증가한다는 결과를 낳았다”고 말했다. 효모 및 암 세포뿐만 아니라 Matic 연구가 연구하는 병원성 박테리아에서 스트레스-유도 된 돌연변이는 Rosenberg의 E. coli와는 다른 메커니즘에서 비롯됩니다.
보다 최근에 Glazer와 Collaborators는 그들의 발견을 암 치료에 적용하는 방법에 대해 생각하기 시작했습니다. 암 치료의 도전 중 하나는 종양 세포를 죽이고 건강한 세포를 내버려 두는 약물을 찾는 것입니다. Glazer는 암 세포에서 특정 DNA 복구 경로가 변경되면 암에 고유 한 메커니즘을 목표로하는 약물 후보를 찾기 시작할 수 있다고 Glazer는 말했다. 또한 박테리아와 마찬가지로 종양은 종종 신약에 대한 내성을 진화시킵니다. 암과 항생제 내성을 모두 해결하기 위해 연구자들은 암 세포 나 박테리아에서 스트레스 유발 돌연변이를 방지하려고 시도 할 수 있습니다.
시애틀에있는 워싱턴 대학의 생물학자인 Rosenberg와 Christine Queitsch는 의료 연구원들이 새로운 치료를 개발할 때 항생제 내성 또는 암의 약물 내성과 같은 특정 임상 현상을 이끄는 분자 메커니즘을 고려해야한다고 말했다. Queitsch는“클리닉에서는 일반적으로 암을 절단하여 진화 과정의 결과를 치료합니다. "암 세포의 진화 능력을 빼앗아 갈 수 있다면 시원하지 않습니까?"
박테리아, 효모 및 심지어 암 세포는 어느 정도 빠르게 성장하고 있습니다. 스트레스-유도 된 돌연변이는 저 세포로 제한됩니까, 아니면 더 복잡한 다세포 유기체에도 적용됩니까? 현상 수명이 길기 때문에 다양한 이유로 식물과 동물에서 공부하기가 더 어렵습니다. 그러나 새로운 증거는 스트레스가 다세포 유기체에서도 돌연변이의 발생을 향상시킬 수 있다는 것을 시사합니다.
2012 년, Queitsch는 그녀가 HSP90이라는 단백질의 기능을 약화시켜 식물에서 돌연변이를 유발할 수 있음을 발견했습니다. 세포가 스트레스를 받으면 더 많은 단백질이 제대로 접어야 HSP90이 필요하며 자원을 놓고 경쟁합니다. 이 시나리오에서 DNA 복구 단백질은 잘못 접어서 수리 과정을 방해하고 더 많은 돌연변이를 초래할 수 있습니다.
과학에 발표 된 12 월 논문에서 하버드 의과 대학의 생물학자인 Lindquist와 Clifford Tabin을 포함한 연구원 그룹은 HSP90이 눈을 잃는 동굴 거주 물고기 종에서 역할을했을 가능성이 있음을 발견했습니다. 과학자들의 모델에 따르면, 물고기의 표면 거주 조상이 동굴에 갇힐 때 발생했던 조건의 갑작스러운 변화는 HSP90 시스템에 세금을 부과했습니다. 그 스트레스는 일부 물고기가 기존의 돌연변이를 가지고 작은 눈을주는 돌연변이를 가지고 있으며, 이는 어두운 동굴에 사는 데 유익한 것으로 판명되었습니다. 실험실에서 동굴 물고기의 표면 거주 사촌을 연구 한 연구원들은 동굴로의 전환 중에 발생했을 수 있듯이 HSP90 농도를 감소시키고 물 조건을 변화시키는 것이 눈 크기의 상당한 변화를 유발한다는 것을 발견했습니다.
Queitsch는 HSP90이 고도로 보존되어 있기 때문에 다른 유기체에서도 같은 일이 일어나고있을 가능성이 높다고 말했다.
스트레스-유도 된 돌연변이는 이제 다양한 유기체에서 관찰되었다. 그러나 최근 국립 환경 보건 과학 연구소 (National Institute of Environmental Health Sciences)의 자발적 돌연변이 및 DNA 복구 그룹 책임자로 은퇴 한 생물 학자 인 얀 드레이크 (Jan Drake)는“유기체가 적응하는 데 도움이 될지 여부이다. 드레이크에 따르면, 단일 세포 유기체의 증거는 강력하다. 한 가지 예는 항생제에 대한 내성을 진화시키는 Matic의 스트레스 박테리아입니다. 그러나 그것은 식물과 동물에게는 열린 질문이라고 그는 말했다.
사고 또는 진화기?
새로운 약물을 개발하는 과학자들에게는 암 세포가 스트레스를받는 이유를 정확하게 이해하는 것이 중요하지 않습니다. 단순히 그것이 어떻게 작동하는지, 그리고 그것을 막는 방법을 이해하는 것은 치료를 개선 할 수 있습니다. 그러나 Rosenberg와 Matic을 포함한 다른 사람들에게는이 현상의 원동력은 스트레스 유발 돌연변이의 가장 흥미로운 측면 중 하나를 나타냅니다. Rosenberg는“대부분의 분자 생물 학자들은 그것이 어떻게 작동하는지 묻습니다. 그러나 나는 그 이유를 묻는 데 소수 민족에 있습니다. "나는 이것이 가장 중요하고 매혹적인 질문이라고 생각합니다."
두 가지 기본 가능성이 존재한다. 세포는이 메커니즘을 일종의 진화-부스팅 기계로 진화시킬 수 있었으며, 조건이 새로운 특성을 요구할 때 과도한 돌연변이를 정확하게 유발했다. 대안적인 주장은 현상이 스트레스를받을 때 DNA 손상을 복구해야 할 필요성과 같은 다른 이유로 진화 한 분자 메커니즘의 부산물이라는 것이다. 이 경우 오류가 발생하기 쉬운 효소와 그들이 생산하는 더 높은 돌연변이 속도는 단순히 세포가 지불 해야하는 가격입니다.
특정 특성의 발전을 유발 한 것을 실험적으로 증명하기는 어렵지만 Rosenberg와 Matic은 자연 이이 메커니즘을 의도적으로 진화 시킨다고 강력하게 믿습니다. Matic은“특정 조건에서는 높은 돌연변이 비율이 박테리아에 적응할 수 있다고 확신하지만, 여전히 지역 사회에서는 공개적인 질문입니다. 그는 스트레스 하에서 돌연변이를 생성하는 메커니즘이 고도로 조절되며, 이는 다른 힘의 부산물이 아니라 목적을 위해 존재한다는 것을 시사한다.
.포스터는 두 해석이 모두 사실이라고 믿는다 고 말했다. 그녀는 세포가 세포의 생존을 개선하기 위해 스트레스하에 다른 DNA 복구 메커니즘을 처음 진화시킬 수 있다고 제안했다. 그녀는 "적응 가치로 인해 시스템에서 유지 된 사고"라고 말했다.
는 말했다.스트레스 유발 돌연변이가 목적을 위해 진화 한 Rosenberg의 사례를 더욱 시도하기 위해, 그녀의 팀은 현상이 발생하는 데 필요한 유전자 네트워크를 탐구했습니다. 2012 년 과학에 발표 된 결과는 그 과정에 필요한 90 개 이상의 단백질을 식별합니다. Rosenberg는 절반 이상이 스트레스 감지 또는 스트레스 반응을 켜는 데 관여하며, 세포는 의도적으로 스트레스에 반응하기 위해 돌연변이 메커니즘을 구성했다는 생각을지지한다고 말했다.
Rosenberg는이 분야에서 20 년 동안 일한 후“나는 진화를 이전보다 더 반응이 좋거나 플라스틱 및 훈련 가능 또는 '스마트'라고 생각한다. "나는 다른 사람들 도이 방향으로 그들의 견해를 바꿨다고 생각합니다."
