오늘날 1/2 이상의 사람들이 B 형 간염 바이러스 (HBV), 세계 보건기구 (World Health Organization)의 추정치에 감염되며 그 결과 매년 850,000 명 이상이 사망합니다. 효과적이고 저렴한 백신은 감염을 예방할 수 있지만, 간 질환의 주요 원인 인 바이러스는 여전히 감염된 어머니에서 출생시 신생아로 쉽게 통과되며 의료계는 HBV와 만성 효과와 싸우는 더 나은 방법을 찾는 데 큰 관심을 가지고 있습니다. 따라서 지난달 영국의 요크 대학교 수학자 인 Reidun Twarock과 Leeds University의 생물학적 화학 교수 인 Peter Stockley와 함께 HBV가 어떻게 조립하는지에 대한 통찰력을 발표했습니다. 그들은 그 지식이 결국 바이러스에 반대 될 수 있기를 희망했다.
이 팀은 지난 2 월에만 Count Cold와 관련된 바이러스의 자기 조립에 대한 비슷한 발견을 발표했기 때문에 그들의 성과는 더욱 주목을 받았다. 사실, 최근 몇 년 동안, Twarock, Stockley 및 기타 수학자들은 그 문제가 오래 전에 금지 된 것처럼 보였지만 다양한 바이러스의 조립 비밀을 밝히는 데 도움을주었습니다.
그들의 성공은 생물학적 실체의 이해에 수학적 원리를 적용하는 승리를 나타냅니다. 또한 백신과 항 바이러스를 발달시키는 새롭고 잠재적으로 안전한 방법을 열어 바이러스 성 질병의 예방 및 치료에 혁명을 일으키는 데 도움이 될 수 있습니다.
지구 통찰력
1962 년, 생물 학자 쉐머리 듀오 Donald Caspar와 Aaron Klug는 바이러스의 구조적 조직에 관한 주요 논문을 발표했습니다. 이 논문이 소개 한 일련의 스케치, 모델 및 X- 선 회절 패턴 중에는 Richard Buckminster Fuller가 디자인 한 건물의 사진입니다. 그리고 부분적으로는 hexagons와 pentagons에서 조립 된 볼록한 다면체 인 지오드 딕 돔의 격자 구조였으며 삼각형으로 나뉘어 캐스파와 클러그의 이론을 고무시킬 수있었습니다.
.동시에 Fuller는 그의 돔의 장점을 홍보하는 동시에, 그들의 구조가 다른 모양보다 더 안정적이고 효율적으로 만들어 졌다는 것입니다. Caspar와 Klug는 이미 필드의 위대한 사람들, Francis Crick 및 Rosalind Franklin을 이미 끌어 들인 바이러스학에서 구조적 문제를 해결하려고 노력했습니다. 바이러스는 캡시드라는 단백질 쉘에 포장 된 짧은 DNA 또는 RNA로 구성되어 있으며, 이는 게놈 물질을 보호하고 숙주 세포로의 삽입을 용이하게한다. 물론, 게놈 물질은 이러한 캡시드의 형성을 위해 암호화해야하며, 더 긴 가닥의 DNA 또는 RNA는이를 보호하기 위해 더 큰 캡시드를 요구한다. 바이러스에서 발견 된 것만 큼 짧은 가닥이 이것을 달성 할 수있는 것처럼 보이지 않았습니다.
그런 다음 1956 년 DNA의 이중 나선에 대한 작업 3 년 후 Watson과 Crick은 그럴듯한 설명을 생각해 냈습니다. 바이러스 게놈은 제한된 수의 별개의 캡시드 단백질에 대한 지시를 포함 할 수 있으며, 이는 모든 가능성에서 바이러스 성 캡시드가 대칭임을 의미한다. X- 선 회절 및 전자 현미경을 사용한 실험에 따르면 이것이 사실 인 것으로 나타 났으며, 바이러스가 주로 나선형 또는 Icosahedral이라는 것이 명백하다. 전자는 옥수수의 귀와 유사한 막대 모양의 구조였으며, 후자의 다면체는 구체에 근사하여 20 개의 삼각형 얼굴로 구성되어 있습니다.
플라톤 고체 중 하나 인이 20면 모양은 외관이 변하지 않고 60 가지 방식으로 회전 할 수 있습니다. 또한 각 삼각형면에 3 개의 동일한 서브 유닛을 배치 할 수 있으며, 이는 대칭 축과 동일하게 관련되어 있습니다. 60 개의 단백질로 구성된 캡시드가있는 작은 바이러스에 완벽하게 작동하는 설정
.그러나 대부분의 icosahedral 바이러스 성 캡시드는 훨씬 더 많은 수의 서브 유닛을 포함하며, 이러한 방식으로 단백질을 배치하는 것은 결코 60 이상을 허용하지 않습니다. 분명히 더 큰 바이러스 성 캡시드를 모델링하는 데 새로운 이론이 필요했습니다. Caspar와 Klug가 사진에 들어간 곳입니다. 최근 Buckminster Fuller의 건축 작품에 대해 읽은 후,이 쌍은 그들이 연구하고있는 바이러스의 구조와 관련이있을 수 있다는 것을 깨달았습니다. Icosahedron을 삼각형으로 더 나누어 (또는 더 공식적으로, Icosahedron에 육각형 격자를 적용한 다음 각각의 육각형을 6 개의 삼각형으로 대체 함)와 그 삼각형의 모서리에 단백질을 배치하는 것은 이러한 종류의 바이러스가 어떻게 보이는지에 대한보다 일반적이고 정확한 그림을 제공했습니다. 이 분할은“준 평등성”을 허용했는데, 이는 서브 유닛이 이웃과 결합하는 방식에 최소한의 차이가되어 격자에 5 배 또는 6 배 위치를 형성했습니다.
이러한 현미경 측지 돔은 빠르게 Icosahedral 바이러스를 나타내는 표준 방법이되었으며, 한동안 Caspar와 Klug가 문제를 해결 한 것처럼 보였다. 그러나 1980 년대와 90 년대에 실시 된 소수의 실험은이 규칙에 대한 예외를 보여 주었고, 특히 Polyomaviridae와 Papillomaviridae라는 암을 유발하는 바이러스 그룹 중에서도 많은 예외가 나타났습니다.
바이러스의 생물학에 대한 통찰력을 제공하기 위해 외부 접근법 (순수
Caspar와 Klug의 발자취에서
약 15 년 전, Twarock은 바이러스가 대칭 구조를 깨닫는 다양한 방법에 대한 강의를 발견했습니다. 그녀는이 바이러스로 확장 할 수 있다고 생각했다. Twarock은“눈덩이가 컸습니다. 그녀와 그녀의 동료들은 구조에 대한 지식으로“바이러스가 어떻게 기능하는지, 어떻게 조립 방법, 감염 방법, 어떻게 진화하는지 이해하는 데 영향을 줄 수 있다는 것을 깨달았습니다. 그녀는 뒤돌아 보지 않았습니다. 그녀는 그 이후로 수학적 생물학 자로 일하면서 그룹 이론과 개별 수학의 도구를 사용하여 Caspar와 Klug가 중단 한 곳을 계속했습니다. "우리는이 통합적이고 학제 간 접근 방식을 실제로 개발했습니다."그녀는 수학이 생물학을 주도하고 생물학이 수학을 주도하는 곳입니다. "
.Twarock은 먼저 사용할 수있는 격자를 일반화하여 Caspar와 Klug의 작업이 설명하지 못한 캡시드 서브 유닛의 위치를 식별 할 수있었습니다. 예를 들어, 인간 유두종 바이러스의 단백질은 육각형이 아닌 5 배의 오각형 구조로 배열되었다. 그러나 헥사 곤과는 달리, 일반 펜타곤은 평형 삼각형으로 건설 할 수 없으며 비행기를 조용히 할 수 없다. 표면을 타일하기 위해 서로 옆에 미끄러 져 나올 때, 틈과 겹침이 불가피하게 발생한다.
.그래서 Twarock은 1970 년대에 개발 된 수학적 기술인 Penrose Tilings로 바뀌 었습니다. Penrose Tilings에 의해 생성 된 패턴은 주기적으로 반복되지 않으므로 간격을 남기지 않고 두 가지 구성 요소 모양을 함께 조각 할 수 있습니다. Twarock은 고차원 공간 (이 경우 6 차원의 격자에서 3 차원 서브 스페이스에서 대칭을 가져 와서이 개념을 적용했습니다. 이 프로젝션은 격자의 주기성을 유지하지는 않지만 펜로즈 타일링과 같은 장거리 순서를 생성합니다. 또한 Caspar와 KLUG가 사용하는 표면 격자도 포함됩니다. 따라서 Twarock의 타일링은 Caspar와 Klug의 분류를 피한 폴리아 바이러스 및 유두종 바이러스를 포함하여 더 넓은 범위의 바이러스에 적용됩니다.
또한 Twarock의 구성은 Capsid의 단백질 서브 유닛의 위치와 방향을 알릴뿐만 아니라 서브 유닛이 서로 및 게놈 재료와 어떻게 상호 작용하는지에 대한 프레임 워크를 제공했습니다. Twarock은“이것은 우리가 매우 큰 기여를 한 곳이라고 생각합니다. “컨테이너의 대칭성에 대해 알면 게놈 재료의 비대칭 조직의 더 나은 결정 요인과 그것이 어떻게 구성되어야하는지에 대한 제약 조건을 이해할 수 있습니다. 우리는 실제로 게놈에 질서 또는 그 순서의 잔재가 있어야한다는 생각을 실제로 떠 올렸습니다.”
Twarock은 그 이후로 그 연구 라인을 추구하고 있습니다.
캡시드 형성에서 바이러스 게놈의 역할
Caspar와 Klug의 이론은 인테리어가 아닌 캡시드의 표면에만 적용되었습니다. 그곳에서 무슨 일이 있었는지 알기 위해 연구원들은 냉동 전자 현미경 및 기타 이미징 기술을 사용해야했습니다. 그녀는 Twarock의 타일링 모델에 적합하지 않다고 그녀는 말했다. 그녀와 그녀의 팀은 이번에는 그래프 이론을 사용하여 바이러스 조립 경로에서 조합 제약을위한 사냥을 시작했습니다. 이 과정에서 그들은 RNA 바이러스에서 게놈 물질이 이전에 생각했던 것보다 캡시드 형성에 훨씬 더 활발한 역할을했음을 보여 주었다.
.포장 신호라고하는 RNA 가닥을 따라 특정 위치는 벽 내부에서 캡시드와 접촉하여 형성을 도와줍니다. 생물 정보학만으로 이러한 신호를 찾는 것은 엄청나게 어려운 작업이라는 것이 증명되지만 Twarock은 Hamiltonian 경로라는 그래프 유형의 그래프를 기반으로 분류를 적용하여이를 단순화 할 수 있음을 깨달았습니다. 포장 신호가 RNA 줄을 따라 끈적 끈적한 조각으로 상상해보십시오. 그들 중 하나는 다른 것보다 더 끈적 끈적합니다. 단백질이 먼저 준수합니다. 거기에서 새로운 단백질이 다른 끈적 끈적한 조각과 접촉하여 그 자체로 두 배가되지 않는 순서대로 통로를 형성합니다. 다시 말해, 해밀턴 길.
RNA가 인접한 RNA- 캡시드 결합 부위, Twarock 및 그녀의 팀이 Hamiltonian 경로의 서브 세트에 접촉하여 포장 신호의 잠재적 위치를 설명 할 수있는 로컬 구성에 특정 제약을 배치하는 Capsid의 형상과 결합합니다. Twarock은“불가능한 사람들을 제거하는 것은“막 다른 골목을 돌보는 문제”라고 말했다. 그럴듯하고 효율적이며 효과적이고 빠른 조립을 가능하게하는 배치는 예상보다 제한적이었습니다. 연구자들은 다수의 RNA- 캡시드 결합 부위가 모든 바이러스 입자에서 발생해야하며 아마도 게놈 조직의 보존 된 특징이라고 결론 지었다. 그렇다면,이 사이트는 항 바이러스 요법을위한 좋은 새로운 목표 일 수 있습니다.
Twarock과 그녀의 동료들은 Leeds의 Stockley 팀과 협력 하여이 모델을 사용하여 박테리오파지 MS2 및 위성 담배 모자이크 바이러스로 시작하여 여러 가지 바이러스에 대한 포장 메커니즘을 묘사했습니다. 그들은 Twarock의 수학적 도구를 사용하여 2013 년 MS2에 포장 신호의 존재를 예측 한 다음 2015 년에 이러한 주장을 백업 할 수있는 실험적 증거를 제공했습니다. 지난 2 월, 연구원들은 Picornavirus 제품군의 일부인 인간 Parechovirus에서 서열 특이 적 포장 신호를 확인했습니다. 그리고 지난 달, 그들은 B 형 간염 바이러스의 집회에 대한 통찰력을 발표했습니다. 그들은 알파 바이러스를 포함한 여러 다른 유형의 바이러스에 대해 유사한 작업을 계획하고 있으며, 그러한 바이러스가 어떻게 진화하는지 더 잘 이해하기 위해 그들의 발견을 적용하기를 희망합니다.
.지오메트리를 넘어서
Twarock의 팀이 2 월에 Parechovirus에서 발견을 발표했을 때, 헤드 라인은 감기에 대한 치료법을 마감하고 있다고 주장했다. 옳지는 않지만 Stockley와의 파트너십에서 명심해야 할 목표입니다.
가장 즉각적인 적용은 이러한 포장 신호를 방해하는 방법을 찾아 캡시드 형성을 방해하고 바이러스를 취약하게하는 항 바이러스 성을 만듭니다. 그러나 Stockley는 치료 전 예방에 중점을두고 다른 경로를 가기를 희망합니다. 그는 백신 발달이 먼 길을 왔지만, 이용 가능한 백신의 수는 위협을 초래하는 감염의 수와 비교할 때 유래중인 백신의 수를 인정했다. Stockley는“우리는 수백 개의 감염에 대해 사람들을 예방 접종하고 싶습니다. 실제에 대한 면역계를 준비하기 위해 안정적이고 비 감염성 면역원을 생성하는 것은 그 한계가 있습니다. 현재, 백신에 대한 승인 된 전략은 화학적으로 불 활성화 된 바이러스 (면역계가 여전히 인식 할 수있는 살해 된 바이러스) 또는 살아있는 바이러스 (많은 힘을 잃게 된 살아있는 바이러스)에 의존합니다. 전자는 종종 짧은 면역만을 제공하는 반면, 후자는 약화 된 바이러스에서 악성 형태로 전환 될 위험이있다. Stockley는 세 번째 경로를 열고 싶어합니다. "왜 복제 할 수 있지만 병리학 적 특징이없는 것을 만들지 않겠습니까?" 그는 물었다.
4 월에 미생물 학회 연례 회의에서 발표 된 포스터에서 Stockley, Twarock 및 기타 연구원들은 현재 초점 영역 중 하나를 설명합니다. 포장 신호에 대한 연구를 사용하여 합성 바이러스의 세계를 조사합니다. CAPSID 형성을 이해함으로써, 합성 RNA로 바이러스 유사 입자 (VLP)를 조작 할 수있다. 이들 입자는 복제 할 수 없지만 면역계가 바이러스 단백질 구조를 인식 할 수있게한다. 이론적으로, VLP는 약화 된 살아있는 바이러스보다 안전 할 수 있으며 화학적으로 비활성화 된 바이러스보다 장기간 더 큰 보호를 제공 할 수 있습니다.
Twarock의 수학적 작업에는 바이러스 이외의 응용 프로그램도 있습니다. Brown University의 수학자 인 Govind Menon은 자기 조립 미시적 및 나노 기술을 탐구하고 있습니다. 메논은“합성 자기 조립에 대한 수학적 문헌은 상당히 얇다”고 말했다. 그러나 바이러스의 자기 조립을 연구하기위한 많은 모델이있었습니다. 나는 합성 자기 조립을 모델링하기에 충분히 유연한 지 확인하기 위해이 모델을 연구하기 시작했습니다. 나는 곧 이산 지오메트리에 뿌리를 둔 모델이 [우리의 연구]에 더 적합하다는 것을 알았습니다. Reidun의 작품은이 정맥에 있습니다.”
뉴욕 대학교의 Courant Institute of Mathematical Sciences의 수학자 인 Miranda Holmes-Cerfon은 Twarock의 바이러스 연구와 솔루션에 떠있는 작은 입자가 자기 조직화 할 수있는 방법에 대한 자신의 연구 사이의 연결을보고 있습니다. 그 관련성은 그녀가 Twarock의 조사의 귀중한 측면 중 하나로 간주되는 것과 관련이 있습니다 :수학자의 전문 지식을 생물학 문제에 적용 할 수있는 능력.
.Holmes-Cerfon은“생물 학자들과 대화하면 그들이 사용하는 언어는 물리학과 수학에 사용하는 언어와 매우 다릅니다. 질문도 다릅니다.” 수학자들의 도전은 생물학에 도움이되는 답변으로 질문을 기꺼이 찾으려는 의지와 관련이 있습니다. 그녀는 Twarock의 진정한 재능 중 하나 인“학제 간 일을하고 있습니다.”
