성장하는 조직은 갈라지고 부서지고 분리되어 나중에 엄청난 힘을 견딜 수 있는 구조를 형성할 수 있습니다.
여기에 단계별로 표시된 골절 과정은 배반포의 구멍을 생성하며 그 안에서 배아 쥐가 자랄 것입니다. 내부의 유체는 저항이 가장 적은 경로를 따르며, 긴장된 세포(파란색)보다 약한 세포(빨간색) 사이의 접촉을 우선적으로 끊습니다.
장 레옹 메뜨르
발달 중인 쥐 배아인 단단한 세포 덩어리가 자궁에 착상하기 직전에 모든 것이 분해되는 순간이 있습니다.
액체로 채워진 수백 개의 작은 거품이 구체의 수십 개 세포 사이에서 팽창합니다. 거품은 자라서 세포막을 바깥쪽으로 밀어냅니다. 그런 다음 부서지는 순간에 거품을 들어 올려 분리합니다. 얇은 단백질 가닥은 해리된 배아가 떠오를 때 세포를 서로 묶습니다. 몇 시간에 걸쳐 작은 거품이 더 큰 거품으로 비워지고 액체가 하나의 공동으로 합쳐질 때까지 진행됩니다. 이러한 특징을 통해 접합체는 배반포가 되어 자궁 내막에 박힐 준비가 됩니다. 그리고 골절로 인해 변형된 이 속이 빈 세포 공 안에서 태아가 자랄 것입니다.
파리 콜레주 드 프랑스의 물리학자이자 생쥐 배아에서 이 과정을 특성화한 팀의 일원인 Hervé Turlier는 “파괴되는 것이지만 여러분이 상상하는 것과 같은 방식은 아닙니다.”라고 말했습니다. 일반적으로 균열은 응력 하에서 무작위로 전파되고 얼음, 암석 또는 콘크리트와 같은 불활성 물질을 통해 퍼지는 단층선입니다. 그러나 Turlier의 동료들이 쥐 배아에서 관찰한 골절은 다른 특징을 나타냅니다. 그들은 물리적 장력과 세포 간 결합의 차이에 따라 엄격하게 통제되는 기계적 과정을 통해 출현했습니다. 골절도 일시적이었습니다. 분열 후 몇 시간 내에 세포가 다시 봉합되었습니다. 그리고 이러한 골절은 과학자들이 동물계 전체에서 발견하고 있는 진화적 접근 방식에 따라 발달 중인 조직에서 새로운 형태를 조각하는 건설적이었습니다.
조직을 형성하려면 힘이 필요합니다. 생물학자들만큼 오랫동안 현미경을 관찰해 온 물리학자들에게도 그 사실은 명백했습니다. 생명의 첫 순간부터, 증식하는 세포는 찌그러지고 늘어나고 잡아당겨져 구부러지고 뒤틀리는 조직을 형성하여 팽창하고 수축하는 기관이 됩니다. 아프리카 코끼리 피부가 형성되는 동안 기계적 균열을 관찰한 스위스 제네바 대학의 이론생물학자인 미셸 밀린코비치(Michel Milinkovitch)는 "이 모든 것에는 분명히 많은 역학이 관련되어 있습니다"라고 말했습니다.
생물물리학자인 Hervé Turlier(위)와 Jean-Léon Maître(아래)는 기계적 골절이 배아 생성의 핵심 단계가 될 수 있는지 조사하기 위해 협력했습니다.
Collège de France의 Patrick Imbert; 마티유 바우머
물리학자들이 생물학에 접근할 때, 그들의 첫 번째 본능은 일반적으로 역학에 관한 이론을 생물학적 시스템에 "그냥 적용하는 것"이라고 스페인 카탈루냐 폴리테크닉 대학의 이론 물리학자인 마리노 아로요(Marino Arroyo)는 말했습니다. 그러나 살아있는 세포와 조직은 물리학자들이 일반적으로 연구하는 생명이 없는 물질보다 훨씬 더 이상하고 역동적입니다. 그들은 액체로 채워져 있고, 지속적으로 스스로를 재건하며, 화학적 신호와 기계적 힘의 복잡한 혼합에 적극적으로 반응합니다. Arroyo는 "살아있는 조직은 여러 면에서 매우 다르기 때문에 이러한 이론을 실제로 적용해야 합니다"라고 말했습니다.
지난 수십 년 동안 세포를 고해상도로 이미지화하고, 힘을 측정하고, 조직을 조작할 수 있는 새로운 정밀 기기와 첨단 기술 덕분에 세포와 조직의 물리적 힘을 연구하는 기계생물학이 다시 부활했습니다. 그러나 일부 성장하는 조직이 의도적으로 스스로 골절되어 새로운 기능적 형태를 만드는 방법에 대한 발견은 최근에 놀라운 일이었습니다. 수십 년 된 재료 과학 이론을 통합한 맞춤형 도구와 컴퓨터 모델을 사용하여 생물학자 및 물리학자로 구성된 팀은 작동 중인 메커니즘을 해독하고 파괴적인 것처럼 보이는 힘이 일부 기관이 형성되는 방식에 필수적이라는 것을 입증하고 있습니다.
Development에 게재된 리뷰 논문 2월에는 생명나무 전체에 걸쳐 유기체의 발달 조직에서 구조적 골절의 예를 수집합니다. 기본 메커니즘은 조직마다, 유기체마다 다를 수 있지만 이러한 과정의 명백한 편재성은 직관에 어긋나더라도 조직과 그 중요한 특징을 조각하는 유용한 방법임을 암시합니다. 이는 또한 진화의 새로운 계략을 드러내고 있습니다.
"생물학에서 파괴가 항상 실패하는 것은 아닙니다."라고 제브라 피쉬의 심장 발달에 균열이 생기는 것을 지켜본 런던 프란시스 크릭 연구소의 발생 생물학자이자 공동 저자인 라시미 프리야(Rashmi Priya)가 말했습니다. “새로운 것을 구축하는 데 필요한 단계인 경우가 많습니다.”
조직 파쇄
Turlier와 그의 동료들이 며칠 된 쥐 배아를 체액으로 분해하는 방법을 발견하기 몇 년 전에, 연구자들은 수력학이라고도 알려진 가압된 체액의 흐름으로 인한 힘이 살아있는 조직이 스스로 재형성되는 한 가지 방법일 수 있다는 직감을 가지고 있었습니다.
2015년에 바르셀로나의 과학자들은 상피 조직의 골절을 모델링하기 위해 액체로 채워진 젤 위에 세포의 단일 층을 성장시켰습니다. 놀랍게도 젤을 잡아당겨 세포층을 늘렸을 때 세포층은 부서지지 않았습니다. 그런 일은 그들이 긴장을 풀고 젤을 이완시켰을 때만 일어났습니다. Arroyo와 카탈로니아 생명공학 연구소의 물리학자인 Xavier Trepat가 이끄는 팀은 액체로 채워진 하이드로겔이 압착된 스펀지처럼 거동한다는 것을 깨달았습니다. 하이드로겔이 수축하면서 물을 배출하고, 너무 많은 힘으로 세포 사이를 밀어서 세포층이 파열되었습니다.
살아있는 조직의 세포는 하이드로겔처럼 물로 가득 차 있기 때문에 물리학자들은 "이 수압 골절이 생물학에서 역할을 할 수 있다고 추측했습니다"라고 Arroyo는 회상했습니다. 하지만 그들은 그 아이디어를 더 이상 추구하지 않았습니다.
2019년 Turlier와 파리 Curie Institute의 세포 및 발생 생물물리학자인 그의 공동 작업자 Jean-Léon Maître는 살아있는 조직, 즉 접시에서 자라는 쥐 접합체에서 유사한 골절 과정을 관찰했습니다. 연구자들은 접합체가 자궁 벽에 정상적으로 부착되기 직전 단계부터 시작하여 과학자들이 이전에 가졌던 것보다 훨씬 빠른 속도로 1분에 한 번씩 이미지를 촬영했습니다. Turlier가 관찰한 결과, 액체로 채워진 거품이 세포 사이에서 부풀어 오른 다음 줄어들었습니다.
그는 많은 작은 입자, 기포 또는 물방울이 더 적은 수의 큰 입자로 결합되는 Ostwald 숙성으로 알려진 과정과 유사점을 즉시 확인했습니다. 이러한 자발적인 과정은 거품 욕조가 시간이 지남에 따라 거품을 잃는 주된 이유입니다. 압력 차이로 인해 공기가 작은 거품에서 큰 거품으로 확산됩니다. 마찬가지로, 생쥐 배아에서는 세포 사이의 작은 기포가 액체가 압력 구배를 따라 흐르면서 하나의 큰 구멍인 포배강만 남을 때까지 큰 기포로 바뀌었습니다.
Turlier는 "이것은 제가 연성물질 물리학에서 계속해서 보아온 것입니다."라고 말했습니다. "비유를 깨닫는 데 2분이 걸렸습니다." Maître 팀은 이 과정이 쥐 접합체인 세포 공을 속이 빈 구인 배반포로 바꾸는 과정을 실험적으로 보여주는 데 1년이 더 걸렸습니다.
Mark Belan/Quanta 매거진
두 사람은 이전 연구를 통해 쥐 배아의 특정 세포가 세포막을 지탱하고 팽팽하게 유지하는 내부 비계의 차이로 인해 다른 세포보다 더 긴장되고 튼튼하다는 것을 알고 있었습니다. 연구진은 새로운 측정을 통해 세포 사이에 체액이 분출되어 세포막에 움푹 들어간 부분이 생기면 기포가 대부분 약한 세포로 튀어나오는 것을 확인했습니다.
이러한 차이가 배반강 형성에 영향을 미치는지 테스트하기 위해 Maître의 연구실에서는 텐서 세포와 약한 세포를 혼합하여 키메라 마우스 접합체를 형성했습니다. 그런 다음 그들은 접합체가 배반포가 되는 것을 지켜보았습니다. 배반강의 중심에서 벗어난 최종 위치가 마우스의 등과 배의 대칭 축을 설정하므로 이는 배아 발달의 중요한 단계입니다. 무슨 일이 있어도 공동은 항상 약한 세포 근처에 형성됩니다. 즉, 물은 저항이 가장 적은 경로를 따라 흐릅니다. Turlier는 "액체는 세포가 더 빨리 변형되는 곳으로 이동합니다."라고 말했습니다. 그들의 시뮬레이션 결과는 동일했습니다.
유전자는 세포 장력의 초기 차이를 프로그래밍할 수 있지만 그 이후에는 물리학이 빠르게 그 역할을 대신하게 됩니다. Maître는 역학이 "게놈이 역할을 하기에는 너무 빨리 전개된다"고 말했습니다. 세포 사이에 액체 거품이 생기면 접합체의 약한 세포가 압축되고 이웃 세포와의 연결이 끊어집니다. 물리적인 힘에 의해 지배되는 성장하는 배아는 배반강을 한쪽으로 치워두는 것 외에는 "다른 선택의 여지가 없는 것 같다"고 Turlier는 말했습니다. “매우 견고합니다.”
세포 사이의 접촉을 너무 많이 끊는 것은 자궁에 떠 있는 접합자에게는 파멸적인 것처럼 보일 수 있습니다. 그러나 모든 세포 사이에는 많은 작은 균열이 나타나기 때문에 단 한번의 치명적인 골절로 인해 배아가 찢어지지는 않는다고 Arroyo는 말했습니다. 며칠 된 쥐 배아에서 밝혀진 메커니즘은 "우리와 같은 포유류가 세포 간 접합을 파괴함으로써 [이] 순간에 만들어졌다는 것을 보여주었습니다"라고 그는 말했습니다.
Turlier와 Maître의 쥐 배아 연구는 균열이 유기체를 형성할 수 있다는 생각을 확립했습니다. 몇 년 후, 발달 중인 심장을 면밀히 관찰하면 "형태발생 메커니즘으로서의 골절에 대한 개념이 크게 확장될 것"이라고 Arroyo는 말했습니다. 이는 유연하고 내구성 있는 조직과 기관을 만들 수 있습니다.
하트 브레이커
살아있는 조직은 엄청난 힘을 견딜 수 있지만 심장만큼 활력이 넘치거나 강력한 기관은 없습니다. 그것은 척추동물의 발달 과정에서 최초로 형성된 기관이며 곧바로 작동합니다. 완전히 형성되기 전에 박동하지만 여전히 일직선이고 수축된 관입니다. 얼룩말 물고기의 심장은 분당 약 150회, 즉 초당 2.5회 박동하며 크기가 거의 두 배로 확장된 다음 리듬이 있는 각 펄스마다 수축합니다. 바르셀로나 유럽 분자 생물학 연구소의 이론 전산 물리학자인 알레한드로 토레스-산체스(Alejandro Torres-Sánchez)는 "이런 기계적 변형을 겪고 있는 구조를 생성하려는 엔지니어의 관점에서 상상해 보십시오. 정말 말도 안되는 일입니다."라고 말했습니다.
그 힘은 심장의 펌프질을 돕기 위해 심장의 내벽을 따라 늘어선 근육 가닥인 소주에 달려 있습니다. 이 활성 메쉬가 없으면 심장이 뛰지 않고 혈액이 흐르지 않습니다. 크릭 연구소(Crick Institute)의 생물학자인 프리야(Priya) 박사후 연구원은 심장벽에서 세포를 밀어내는 기계적 힘에 의해 섬유주가 생성된다는 사실을 발견했습니다. 그러나 그녀는 왜 섬유주가 관상 심장이 비틀려 모양을 이루면서 형성되는 돌출부인 외부 곡률에서 발생하는지에 대한 기존 설명에 만족하지 않았습니다.
외부 곡률은 큰 압력을 견뎌냅니다. 혈액이 심장으로 들어가는 판막 바로 맞은편에 위치하여 들어오는 혈액과 부딪힙니다. 연구자들은 특정 유전자가 심장의 이 부분에서 더 활동적이며 이 활동이 소주 근육 네트워크의 형성을 설명한다고 추정했습니다. 그러나 프리야(Priya)와 그녀의 학생인 크리스토퍼 챈(Christopher Chan)이 조사했을 때 "효소 중 어느 것도 적절한 시기 또는 적절한 장소에 존재하지 않았습니다"라고 프리야는 말했습니다. 그들의 부재로 인해 연구자들은 유전적 지시에 대한 한 가지 대안을 갖게 되었습니다. 바로 물리학이었습니다.
Priya와 Chan은 모양의 변화를 면밀히 추적하기 위해 다양한 간격으로 초당 최대 100프레임을 캡처하여 얼룩말 물고기 하트가 형성되는 모습을 이미지화했습니다. 심장이 뛰기 시작한 지 불과 6시간 만에 그들은 심장 조직을 지탱하는 견고한 단백질 네트워크인 외부 곡률의 심장 젤리에 눈에 띄는 틈이 있음을 발견했습니다. 이 틈은 마치 골절처럼 퍼져 나갔고, 그것이 나타난 지 하루 만에 소주 가닥이 그 틈을 가로질러 엮이기 시작했습니다. 그 타이밍은 이러한 간격이 섬유주가 형성되는 방식과 관련이 있을 수 있음을 시사했습니다.
그들은 Torres-Sánchez 팀의 계산 과학자 Daniel Santos-Oliván에게 심장 박동 시뮬레이션을 개발하도록 요청했으며, 그 결과 심장 젤리의 틈이 실제로 골절이라는 사실이 밝혀졌습니다. 이 모델은 심장이 박동하고 형태를 갖추면서 변형이 외부 곡률에 집중되어 젤리 비계가 너무 많이 늘어나거나 수축하여 얇아지고 약해지고 결국 부서지는 것을 보여주었습니다. 이러한 골절을 감지하면 바깥쪽 곡률에 있는 심장 근육 세포가 심장 벽에서 벗겨져 젤리의 새로 형성된 균열 속으로 떨어져서 섬유주를 심습니다. 시뮬레이션이 없었다면 "[이 프로세스]가 기하학에 의해 제어된다는 것을 결코 생각하지 못했을 것입니다"라고 Priya는 말했습니다.
Christopher Chan(왼쪽)과 Rashmi Priya(오른쪽)의 연구에서는 골절을 제어하면 힘을 견딜 수 있는 심장을 만드는 데 어떻게 도움이 되는지 보여주었습니다.
라쉬미 프리야 제공
그 가설을 테스트하기 위해 연구자들은 얼룩말 물고기의 심박수를 높였습니다. 심장 젤리에 더 많은 골절이 형성되었습니다. 심장의 속도를 늦추자 균열이 더 적게 나타났습니다. 이는 골절이 심장 수축의 엄청난 긴장에 따른 물리적 과정이라는 것을 확인시켜주었습니다. 다른 방법으로 테스트하기 위해 팀은 심장이 곧고 관 모양으로 자라도록 설계했습니다. 그렇게 하면 골절 방향도 바뀌었습니다. Torres-Sánchez는 이러한 행동이 "골절의 특징"이며 "우리가 보고 있는 것이 [골절]임을 확신하게 해주었습니다"라고 말했습니다.
프리야 팀은 이후 닭 배아의 심장에서 이러한 골절을 목격했습니다. 이러한 예비 연구 결과를 바탕으로 “인간의 심장도 비슷한 구조적 과정을 통해 형성될 수 있다고 추측하는 것이 유혹적입니다.”라고 그녀는 말했습니다. 어쨌든, 동료 검토가 진행 중인 그들의 제브라피시 연구는 필수 기관의 근본적인 특징이 유전학보다 먼저 기계적 힘에 의해 형성된다는 것을 보여줍니다.
균열이 개발 중에 건설적인 도구가 될 수 있다는 최근의 밝혀진 사실은 이러한 현상이 특별히 흔하다는 것을 의미하지는 않습니다. 그럼에도 불구하고 이는 동물에게 널리 퍼져 있습니다. 파열, 찢어짐 및 균열은 얼룩말 물고기의 콧구멍, 히드라 입, 초파리 다리 및 전체 편형동물의 모양을 형성하는 것으로 알려져 있습니다. 그러나 골절은 매우 파괴적이고 성장과 거의 상반되는 것처럼 보이기 때문에 최근에야 조직을 형성하는 방법으로 인식되었으며 Priya, Torres-Sánchez, Santos-Oliván 및 Chan이 공동으로 작성한 최근 리뷰 논문에 요약되어 있습니다.
Maître는 이제 연구자들이 균열에 대해 찾아볼 수 있게 되었기 때문에 균열에 대한 더 많은 사례가 발견될 것이라고 의심합니다. 최근 몇 년 동안 연구자들은 살아있는 조직이 부서지는 것 외에도 조직 특성과 구조를 약간만 조정하면 놀라운 다양성을 생성하는 물리적 메커니즘을 통해 구겨지고, 휘어지고, 주름지고, 접히는 것을 발견했습니다. Milinkovitch는 "이것은 정말 광범위한 것입니다."라고 말했습니다. 역학은 진화를 “이해하기 훨씬 더 쉽게” 만듭니다.
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