생물 학자들은 세포의 분자 신호의 논리를 다시 생각합니다

그것은 생물 학자와 노벨상 수상자 François Jacob이“생명의 논리”라고 불렀던 것에 대한 훌륭한 예였습니다.

그러나 박테리아에서 매우 우아하게 작동하는 회로와 같은 논리에 대한이 명쾌한 비전은 종종 복잡한 세포에서 실패합니다. 하버드 의과 대학의 시스템 생물학자인 Angela Depace는“박테리아에서 단일 단백질은 사물을 조절합니다. "그러나 더 복잡한 유기체에서는 더 많은 단백질이 더 아날로그 방식으로 관여합니다."

최근에, 인간과 다른 복잡한 동물의 배아를 형성하는 하나의 주요 발달 경로 내에서 단백질 상호 작용을 면밀히 살펴보면 Elowitz와 그의 동료들은 복잡한 삶의 논리가 실제로 어떤지 엿볼 수있었습니다. 이 경로는 분자 홍당무를 만드는 분자 무차별의 폭동으로, 성분 분자가 여러 다른 조합으로 유니 화 될 수있는 자유 홍당무를 만들 수있다. 이 혼란스러운 춤이 세포의 운명을 지시하기 위해 일관된 신호를 전달할 수 있기를 희망하는 것은 무의미 해 보일 수 있습니다. 그러나 생체 분자들 사이의 이런 종류의 헬터 스켈터 커플 링은 이상한 예외가 아니라 표준 일 수 있습니다. 사실, 다세포 수명이 전혀 작동하는 이유 일 수 있습니다.

Elowitz는“생물학적 세포-셀 커뮤니케이션 회로는 무차별 적으로 상호 작용하는 리간드와 수용체가있는 가족과 함께 혼란처럼 보이며 합성 생물 학자들이 설계 한 것과 반대되는 건축물을 사용합니다.

그러나 상호 작용 성분 의이 명백한 혼란은 신호 분자의 복잡한 칵테일에서 정보를 안정적으로 효율적으로 추출 할 수있는 정교한 신호 처리 시스템입니다. "세포의 자연적인 조합 언어를 이해하는 것은 우리가 지금보다 훨씬 더 큰 특이성으로 [그들]을 통제 할 수있게 해줄 수 있습니다."

떠오르는 그림은 우리 세포의 생체 분자가 유기체를 구축 할 때까지의 관점에 대한 우리의 견해를 재구성하는 것 이상을 수행합니다. 또한 예측할 수없는 환경에 직면하여 왜 생명이 왜 살아남을 수 있는지, 그리고 그 임의성이 왜 진화를 실망시키기보다는 진화를 허용하는지 이해하는 데 도움이 될 수 있습니다. 그리고 왜 분자 의학이 종종 그렇게 어려운지 설명 할 수 있습니다. 왜 많은 후보 약물이 우리가 바라는 일을하지 않는가, 우리가 어떻게 그렇게 할 수 있는지에 대해 설명 할 수 있습니다.

메시지가 아닌 메신저

기계 나 전자 회로를 설계하는 경우 셀 후 모델을 모델링하는 것이 어리석은 일입니다. 세포의 성분은 대부분 조심스럽게 배열되고 조립되지는 않지만 대신 세포막 내부에 떠 다니고 혼란스러워하는 군중처럼 혼합됩니다. 그러나 어떻게 든 작동합니다.

깔끔하고 전통적인 설명은 대부분의 세포 작업 부품을 구성하는 단백질 분자가 끊임없이 서로 충돌하고 있지만 거의 모든 만남을 무관심으로 취급한다는 것입니다. 단백질이 표면의 절묘하게 조각 된 부분과 정확히 맞추는 다른 분자를 만날 때만 두 자물쇠를 하나로 묶고 상호 작용합니다. 이러한 정확한 분자 인식 과정은 세포 내에서 명확한 의사 소통 라인을 유지하고 계속 실행합니다.

이 이야기의 유일한 문제는 그것이 잘못되었다는 것입니다. 많은 단백질은 선택적 분자 인식을 나타내지 만, 우리의 진핵 세포의 작용에 가장 중심적인 것들 중 일부는 훨씬 덜 까다 롭다.

BMPS라는 성장 인자 단백질을 취하는데, 이는 세포가 유전자 세트를 켜고 끌도록 지시하여 세포가 다양한 조직으로 분화하는 방법을 조절합니다. 그들의 이름은“뼈 형태 형성 단백질”에서 나온다.

그러나 BMP 생산의 오작동은 뼈 성장 질환에 연루되어 있지만, 뼈 성장은 BMP 단백질의 기능이라는 생각은 오랫동안 환상적이었다. 한 유형의 BMP는 위장이라고 불리는 발달 과정에 관여하며, 이는 세포가 다른 조직 유형으로 전문화되기 시작하고 배아는 세포 덩어리에서 훨씬 더 복잡한 구조로 변할 때 인간 배아에서 수정 후 약 14 일이 발생합니다. 나중에 BMP는 연골, 신장, 눈 및 초기 뇌로 표현되며 그 조직의 발달을 안내합니다.

현실은 BMP의 기능은 표현형 (즉, 특성)에 미치는 영향으로 정의 될 수 없다는 것입니다. 그것들은 세포 간의 의사 소통을 중재하지만, 통신 트리거가 다른 유형의 세포에서 또는 다른 발달 단계에서 동일한 세포 유형에서 완전히 다를 수 있습니다. BMP는 메시지가 아닌 메신저입니다.

Elowitz와 다른 사람들이 지금 빛을 비추는 것은 BMP가 유기체가 자신의 삶을 일으키기에 충분히 예측할 수있는 행동을하는 동시에 BMP가 어떻게 수은적이라는 ​​트릭을 뽑는가입니다. 이러한 특성은 BMP 시스템의 구성에서 복잡성의 층과 서로에 대한 이러한 요소의 유연하고 가변적 인 친화력에 대한 층에서 나오는 것으로 보인다. 역설적으로, 복잡성은 시스템을보다 정확하고 신뢰할 수있게 만듭니다.

포유 동물은 각각 약간 다른 구조를 갖는 11 개 이상의 뚜렷한 BMP 단백질을 암호화하는 유전자를 가지고있다. BMP는 동일하거나 다른 단백질의 결합 된 쌍 또는 이량 체에서 작용하며, 경우에 따라이 이량 체가 짝을 이루어 변화를 더 곱합니다. BMP 단백질의 패밀리는 관련된 수용체 단백질 패밀리에 붙어 있으며, 이들 수용체는 또한 소규모 그룹, 일반적으로 한 번에 4 개에 맞는 서브 유닛으로 만들어진다. 전사 인자를 켜고 끌고 끄고 숙주 세포에 대한 다운 스트림 효과를 유발하는 전사 인자를 활성화시키는 것은 분자의 전체 클러스터입니다.

그러나 각 BMP 이량 체가 자물쇠와 키처럼 결합하는 수용체를 지정 한 것은 아닙니다. 실제로, 이들 분자는 굉장히 선택되지 않습니다. 각 BMP 이량 체는 다양한 수준의 열성을 갖는 여러 다른 쌍의 수용체 서브 유닛을 고수 할 수 있습니다. 구성 요소를 여러 가지 방법으로 조립할 수있는 조합 시스템입니다. 레고 벽돌과 비슷한 자물쇠와 키와 비슷합니다.

가능한 순열은 고려하기 위해 소진됩니다. BMP 경로는 어떻게 세포의 운명을 안내하기위한 특정 지침을 제공 할 수 있습니까? Elowitz 그룹의 연구 과학자 인 James Linton은“문제에 접근하는 데 약간의 전통적인 생각이 필요했습니다.

Caltech 팀은 현재 이스라엘의 Weizmann Institute of Science에있는 Elowitz와의 전직 박사후 Yaron Antebi와 함께 실험 및 계산 연구를 수행하여 10 개의 주요 포유 동물 형태의 BMP와 7 개의 수용체 서브 유닛 사이의 두 유형의 마우스 세포에서 결합 성향을 특성화했습니다. 그것은 많은 조합을 연구하는 것이 포함되었지만 세포 배양에서 반응을 수행하기위한 자동화 된 로봇 시스템이 가능해졌습니다.

상호 작용은 무차별 적이지만“무엇이든지”와는 거리가 멀었습니다. 특정 BMP에는 거의 상호 교환 가능한 효과가 있었지만 다른 BMP는 그렇지 않았습니다. 경우에 따라, 하나의 BMP + 2 개의 수용체 서브 유닛이 작용했을뿐만 아니라 세 가지 다른 구성 요소의 어셈블리가 작용했다. 어셈블리는 하나의 BMP를 다른 BMP로 교체하여 잘 작동 할 수 있지만 수용체가 동일하게 유지 된 경우에만 가능합니다. 때로는 교환 구성 요소 두 개가 독립적 인 영향을 미쳤으며 결합 된 효과는 단순한 합계였습니다. 때로는 효과가 서로 강화되거나 서로를 취소했습니다.

일반적으로 BMP는 등가 그룹으로 분류 될 수 있습니다. Elowitz는“우리는 다른 모든 BMP와 동일한 패턴의 상호 작용을 가지고 있다면 두 개의 BMP를 동등하게 분류했습니다. 그러나 이러한 동등성 관계는 고정되지 않았습니다. 세포 유형과 세포가 발현 한 수용체의 구성에 따라 다릅니다. 한 쌍의 BMP는 한 유형의 셀에서 서로를 대체 할 수 있지만 다른 셀에서는 그렇지 않을 수 있습니다. 이 발견은 예를 들어, BMP9 단백질이 혈관 형성 경로에서 BMP10을 대체 할 수 있지만 심장 발달 경로에서는 BMP10을 대체 할 수 있다는 다른 연구자들의 관찰과 함께 비난했다.

더 적은 신호에서 더 많은 특이성

BMP 신호 전달이 왜 불필요하게 복잡해 보이는 방식으로 작동합니까? Caltech 팀은 유기체에 더 적게 줄 수 있다고 추측합니다. 그룹 구성원의 수학적 모델링-Caltech의 Christina Su, 이스라엘의 Antebi 및 Chicago University의 Arvind Murugan은 무차별적인 상호 작용 시스템이 일대일 분자 상호 작용에 비해 다양한 이점을 제공한다는 것을 보여주었습니다.

특히, 리간드가 수용체에 고유하게 결합하는 시스템에서, 리간드의 유형의 수는 얼마나 많은 다른 세포 유형 또는 표적을 고유하게 해결할 수 있는지 제한한다. 조합 시스템에서, 소수의 리간드와 수용체 사이의 상이한 쌍은 훨씬 더 많은 수의 표적을 지정할 수있다. 페어링의 차이는 또한 전혀 또는 전혀없는 응답보다는 등급의 효과를 허용합니다.

Elowitz는“우리의 작동 가설은 이들 리간드-수용체 조합이 개별 분자보다 세포 유형 특이적일 가능성이 있다는 것이다.

따라서 조합 시스템은 셀을 해결하기위한 더 많은 옵션을 제공하고보다 복잡한 셀 패터닝을 생성 할 수 있습니다. 이 다목적 성은 정확한 구성에 많은 세포 유형을 포함하는 유기체를 구축하는 데 중요합니다. 신호 분자의 작은 레퍼토리가 있더라도, 배아의 한 그룹의 세포 그룹은 연골이되도록 지시받을 수 있으며, 다른 그룹은 뼈가되고 다른 그룹은 다른 운명을 얻습니다.

가능한 많은 조합은 지역 간 경계에서 약간의 퍼지를 만들 수 있지만 Linton은 다른 신호 시스템과 함께 작동함으로써이를 날카롭게 할 수 있다고 추측합니다. 예를 들어, Wnt라는 단백질 패밀리를 포함하는 경로는 종종 BMP 신호 전달과 함께 작동하는 것으로 보인다. Linton은“어딘가에서 직장에서 BMP를 찾으면 Wnt를 찾을 가능성이 높습니다. 때로는 경로가 상호 적대적이며 때로는 서로를 향상시킵니다. Wnt 경로가 유사한 조합 규칙을 따르는 경우 (실험적으로 탐색 해야하는 가능성) Elowitz는 강조합니다. BMP와 Wnt는 서로의 신호를 개선하는 데 도움이 될 수 있습니다.

Elowitz와 그의 동료들은 이런 식으로 이러한 종류의 조합 규칙이 세포의 분자 배선의 광범위한 "설계 원리"를 나타낼 수 있다고 생각합니다.

하버드 의과 대학의 시스템 생물 학자 Galit Lahav는 그러한 시스템이 많은 의미가 있다는 데 동의합니다. 그녀는 유전자 p53 에 비슷한 것이 적용되는지 궁금합니다. 이는 세포의 복제 및 분열주기를 제어하는 ​​데 중심이며 암에 종종 암에 연루되어 있습니다. p53 단백질은 세포 신호 전달에서 여러 가지 다른 역할을하며 다른 많은 분자에 결합합니다.

조합 원리는 또한 세포 성장 및 발달 이외의 상황으로 확장 될 수 있습니다. Linton은 후각 시스템에서 발생하는 것처럼 보이는 것과 느슨한 평행을 보게됩니다. 인간은 코에 후각 전구의 막을 감싸는 약 400 가지 유형의 수용체 단백질을 가지고 있으며, 이들 수용체는 방대한 수의 냄새를 식별 할 수 있습니다. 각 냄새가 나는 분자가 자체 전용 수용체에 의해 고유하게 인식되어야한다면 불가능합니다. 대신, 수용체는 상이한 친화력을 갖는 냄새에 무차별 적으로 결합하는 것처럼 보이며, 뇌의 냄새 센터로 전송 된 출력 신호는 조합 규칙에 의해 결정된다.

이점에 소음을 사용하여

세포 조절에 관여하는 단백질, RNA 분자 및 DNA 게놈 서열의 상호 작용이 유연하고 무차별 적이라는 증거는 지난 10 년 동안 점점 더 널리 퍼졌다. 그들은 생물학 전반에 걸쳐 광범위한 시스템에서 나타납니다. Elowitz는“무차별이 존재할 필요가 없지만 어디에나 보이신이라는 점을 감안할 때, 가장 간단하고 가장 합리적인 가정은 일부 기능적 능력을 제공하고 있다는 것입니다.

그는 능력이 근본에서 정보 처리라고 생각합니다. "축삭과 수상 돌기를 통해 함께 연결된 뉴런이 복잡한 정보 처리를 수행 할 수 있으므로 생화학 적 상호 작용을 통해 단백질도 함께 연결된 단백질도 할 수 있습니다." 다른 과학자들이 생화학 네트워크에 대한 연구에서 도출 한 것은 통찰력입니다.

BMP 시스템에서 실험적인 작업을 많이 수행 한 Elowitz 그룹의 회원 인 Heidi Klumpe는 신경망이 작동하는 방식과 비교합니다. 네트워크의 주어진 구성 요소에 고정 된 역할을 할당하는 것이 아니라 많은 연결에서 역할이 등장하도록함으로써. "우리는 세포가 이전에 생각했던 것보다 더 복잡한 계산을하고 있다고 생각합니다."

Elowitz는“우리가 지금하려는 것은이 시스템이 실제로 계산하는 기능을 정확하게 파악하는 것입니다.

취리히 대학교의 진화 생물 학자 안드레아스 바그너 (Andreas Wagner)는 이와 같은 무차별 시스템이“우위에 부여되기 때문에 이와 같은 무차별 시스템이 선정되었다는 생각에 동의한다. 이 혜택이 다재다능하다는 것은“이 문제에 대해 진지하게 생각한 사람의 마음을 넘어선 흥미로운 가능성”이라고 그는 말했다.

그러나 그는“또 다른 더 평범한 가능성이있다”고 덧붙였다. 아마도 이것은 다세포 유기체의 세포와 같은 복잡한 시스템이 전혀 작동 할 수있는 유일한 방법 일 것이다. 바그너는“셀룰러 시스템은 시끄럽다”고 말했다. 세포 내부의 혼잡하고 혼란스러운 환경에서 분자 만남은 예측할 수 없으며, 순간부터 생산되는 단백질의 양은 무작위로 변동합니다. 각 구성 요소가 특별히 다른 구성 요소에 연결되는 셀은 통제 할 수없는 변형에 매우 취약합니다. 회로 요소가 네트워크 안팎에서 무작위로 삭제되는 것처럼 행동합니다.

또한, 셀이 분열 될 때마다 DNA 복제에서 임의의 복사 오류로 인해 회로가 정확하게 재현 될 것이라는 보장은 없습니다. 바그너는“이와 같은 시스템은 특성을 변화시키는 돌연변이에 절묘하게 민감 할 수있다. "종합하면 이러한 모든 비용은 금지적 일 수 있습니다."

결과적으로, 세포는 소음을 유리하게 사용하는 적응을 발전시킬 수 있으며, Elowitz의 규제 네트워크의 조합 논리 모델은“그러한 적응의 한 예일 수있다”고 Wagner는 말했다. "셀은 올바른 종류의 조합에서 힘이 나오는 조잡한 시스템을 가질 수 있습니다."

하버드 의과 대학의 발달 생물학자인 멩 주 (Meng Zhu)는“생물학적 시스템은 일반적으로 상상하는 것보다 훨씬 강력하다. 연구자들은 종종 생존에 중요한 것으로 보이는 유전자를 실험적으로 장악 할 때 유기체가 거의 눈치 채지 못하는 것 같습니다. 유전자와 단백질 네트워크의 상호 작용과 경로를 보상하기 위해 조정합니다. BMP 시스템에서 볼 수 있듯이 관련 단백질의 중복성 및 보상 기능은 그 능력의 핵심 부분 일 수 있다고 그녀는 말합니다.

Zhu는 무차별적이고 상호 연결된 단백질 네트워크가 유기체가 진화를 통해 유용한 새로운 능력을 얻는 능력을 촉진 할 수 있다고 생각합니다. "연결성이 높은 시스템은 새로운 기능을보다 쉽게 ​​발전시키는 경향이 있습니다."라고 그녀는 부품 부품에서 해로운 돌연변이를 더 잘 견딜 수 있기 때문에

반대로, 분자 성분들 사이의 모든 상호 작용이 매우 세밀하게 조정된다면,“새로운 일을하기가 매우 어렵다”고 옥스포드 대학의 생물학적 복잡성 문제를 해결하는 물리학 자 Ard Louis는 말했다. 유리한 것으로 보이는 구성 요소의 변화조차도 기존의 일부, 아마도 중요한 기능을 방해 할 가능성이 있습니다.

한 단백질을 다른 단백질로 대체 할 수있는 무차별 결합은 네트워크가 오래된 기능을 잃지 않고 새로운 기능을 획득 할 수 있습니다. 스위스 연방 기술 Institute of Technology Zurich에서 Joshua Payne과 함께 일하는 Wagner는이 아이디어에 대한 지원을 발견했습니다. 그들은 전사 인자의 무차별 적 바인딩이 돌연변이에 대한 견고성과 새로운 기능을 진화시키는 능력을 모두 촉진 할 수 있음을 보여주었습니다.

따라서 리간드 결합하는 조합 시스템은 둘 다 세포에 더 많은 옵션을 생성하고 유기체에 더 많은 진화 가능성과 노이즈에 대한 견고성을 제공 할 수 있습니다. 진화는 세포의 생화학의 많은 부분이 연구원들이 생각한 것보다 세부 사항에 훨씬 덜 민감하게 조직했을 수도 있습니다.

Klumpe는“시끄럽고 진화 된 생물학적 시스템은 세부 사항으로 가득 차 있다고 생각하지만 많은 사람들이 관련이 없다고 생각합니다. "또한, 그것은 중요한 세부 사항이 아니라 일부 더 높은 수준의 기능의 보존이 될 수 있습니다."-전사 인자가 유전자 발현을 켜기 위해 어느 정도의 강도와 결합해야한다는 요구 사항

회로는 너무 간단합니다

생체 분자 네트워크에서 이러한 종류의 "경사"는 약물 발달에 중요한 결과를 초래할 수 있습니다. Elowitz는“일반 의학의 과제 중 하나는 약물이 표적 단백질에 대해 매우 특이적일 수 있지만 표적 단백질은 그것이 발현되는 세포 유형 측면에서 비특이적 일 수 있다는 것입니다. 단백질 표적을 매우 정확하게 맞을 수는 있지만 다른 조직에서 어떤 영향을 미칠지는 여전히 알 수 없습니다. Elowitz 팀의 연구는 약물이 단일 분자 "매직 총알"이상이어야 할 수도 있음을 시사합니다. 원하는 반응을 유도하기 위해 조직 특이 적 목표의 다른 조합에 도달해야 할 수도 있습니다.

조합 원리의 이유가 무엇이든, BMP 신호 시스템은 세포가 우리의 기계와 같지 않음을 보여줍니다. Linton은“그리고 많은 생물학적 시스템에서는 그것이 사실 일 수 있습니다. "전자 제품과 간단한 비유를 만들면 짧게 나올 것입니다."

이것은 생물학적 시스템에 대해 이야기하는 것뿐만 아니라 이해하고 엔지니어링하는 것이 어려운 일입니다. Elowitz와 Leibler가 20 년 전에 일한 박테리아와 같은 비교적 간단한 시스템에 전자 유사성이 적합 할 수 있지만, 살아있는 유기체가 더 복잡해지고 특히 다세포가 될 때 다양한 규칙이 적용될 수 있습니다.

Linton은 BMP 시스템에 의해 예시 된 운영 원리는“다세포 성과 더 복잡한 조직을 일으키는 방법으로 자연적으로 나타난 것”이라고 말했다. 그는 "이것은 우리와 같은 유기체가 등장 할 수있는 혁신이었다"고 제안한다.

아마도 세포의 작동 방식에 대한 가장 유용한 유사성은 자체적으로 후각 또는인지와 같은 생물학적 일 것입니다. 어쩌면 인생을 진정으로 이해하는 유일한 방법은 그 자체를 참조하는 것입니다.