이번에는 1 년 전 Steve Horvath가 Pangolin DNA를 찾고있었습니다. 고대 비늘 anteater는 그의 컬렉션에서 처음으로 약 200 개의 포유류가 강했습니다. "나는 그 명령이 없었기 때문에 필사적으로 그들을 원했던 이유"라고 그는 회상했다.
.2017 년 여름 이래로 로스 앤젤레스 캘리포니아 대학교 (University of California)의 노화 방지 연구원이었던 호 바스 (Horvath)는 하루에 10 시간 동안 동물원, 박물관, 수족관 및 실험실에 전자 메일을 보냈습니다. 그는 박쥐와 태즈 매니아 악마에 대한 대화에 참석하여 골키퍼를 만나게되었습니다. 그는 세계의 먼 구석에 손을 뻗어 날아 다니는 여우, Vervet 원숭이, 미니 피그 및 보우 헤드 고래의 DNA를 구걸했습니다.
그는 광대 한 샘플의 수정을 통해 Shrews, Koalas, 얼룩말, 돼지 및“모든 고래 이름을 지정할 수있는 모든 고래”와 같은 생물의 시대를 계산할 수있는 계산 시계를 만들었습니다. 그러나 그것들은 단지 Horvath의 야심 찬 프로젝트를 완성하기위한 단계 일뿐입니다. 모든 포유류의 생물학적 시대를 측정 할 수있는 보편적 인 시계
나이를 측정하는 것은 가장 가까운 시계 나 달력을 사용하는 것보다 어려울 수 있습니다. 그러나 일부 개인과 조직은 다른 사람보다 나이의 영향을 더 빠르게 보여주기 때문에 연대기 연령은 불완전한 지표입니다. 수십 년 동안 과학자들은 생물학적 노화를 측정 할 수있는 객관적이고 다재다능한 방법, 시간이 지남에 따라 건강한 기능의 변화를 검색했습니다. "당신은 다양한 조직과 세포 유형에서 나이를 정확하게 측정하는 바이오 마커를 원합니다.
Horvath와 그의 동료들은 올해 초 Pan-Mammalian Clock 버전을 완성했습니다. 이제 그와 다른 연구자들은 그러한 시계를 가능하게하는 다양한 생물에 공통적 인 분자 과정을 식별하기를 희망하고 있습니다. Horvath는 왜이 작업과 같은 시계가 왜 우리를“노화의 진정한 근본 원인”으로 인도하는 데 도움이 될 수 있다고 믿는다.
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그의 시계는 팔찌의 매력과 같은 DNA에 매달려 유전자 활성을 조절하는 데 도움이되는 메틸 그룹이라는 화학 태그의 분석을 기반으로합니다. 그것들은 유전자 코드로 작성되지 않은 유전 정보를 연구하는 분야 인 후성 유전학 (문자 그대로“유전학 위”)의 산물입니다. 12 년 전, Horvath와 그의 동료들은 시계를 만들기 위해 노하우를 적용하고, 먼저 타액에서 DNA의 나이를 평가하고 나중에 혈액, 간 및 기타 개별 조직의 나이를 결정하기 위해.
시계가 생체 분자 메커니즘에 대한 이해보다는 통계에 뿌리를두고 있었기 때문에 많은 생물 학자들이 처음에는 회의적이었습니다. 그러나 시계의 정확성은 시험에 올라와 생의학 공동체를 통해 잔물결을 보냈습니다. 과학자들은 시계가 신체 상태의 중재인이었고 연대기 연령보다 질병의 위험이 더 좋았 기 때문에 세포의 노화를 측정하기 위해 Horvath 시계를 사용하기 시작했습니다. Brigham and Women 's Hospital의 생화학자인 Vadim Gladyshev와 암과 노화를 연구하는 Harvard Medical School의 Vadim Gladyshev는“후성 유전 학적 시계는 다른 바이오 마커보다 실제 노화 과정에 더 가깝습니다. 이제 시계는 일부 과학자들이 노화가 무엇인지, 질병과의 연결에 대한 아이디어를 다시 생각하게 만들고 있습니다.
스웨덴의 Karolinska Institute의 분자 역학 연구소 인 사라 하그 (Sara Hägg)는“유방암에서 많은 일을하는 공동 작업자가 있으며,``생물학적 노화가 진행되고 있다면 유방암에 대한 유익한 일이 있습니까? ''라고 생각하기 시작했습니다. 시계가 노화 과정이 연령 관련 장애를 유발하는 것을 막는 방법을 유용하게 조명 할 수 있다면,“우리는 하나의 질병뿐만 아니라 많은 사람들을 막을 수 있습니다.”
.신호보기
지난 수십 년 동안 생물학적 연구자들은 노화 시계가 도달했다고 생각했습니다. 예를 들어, 그들은 1960 년대 초 문화에서 자라는 세포가 불멸의 것이 아니라 대신 40-60 라운드의 복제 후에 사망한다는 것을 알게되었으며, 이는 세포가 일종의 노화 시계를 보유하고 있음을 시사했습니다. 1982 년, 연구원들은 세포가 나눌 때마다 단축되는 염색체의 끝에서 텔로미어, DNA- 단백질 복합체를 분리했을 때 시계의 메커니즘을 발견했을 것이라고 생각했다. 텔로미어가 매우 짧아지면 세포는 죽습니다.
그러나 텔로미어는 노화 시계로 튀어 나오지 않았습니다. 텔로미어 길이와 연령과 사망률의 상관 관계는 인간에게는 약하고 다른 종에서는 존재하지 않습니다. “텔로미어 [길이]는 실제로 연령을 추적하지 않습니다. Altos Labs의 수석 조사관 인 Ken Raj는 말했다.
텔로미어 길이의 대안으로, 2009 년 Horvath는 세포의 활성 유전자의 RNA 전 사체, 세포를 정의하고 기능하도록 허용하는 단백질의 템플릿을 기반으로 클럭에서 작동하기 시작했습니다. 다음 2 년 동안 그는 그 접근 방식을 작동 시키려고 노력했습니다. 전사 데이터는 너무 시끄 럽습니다.
그러나 2010 년 Horvath는 UCLA의 동료의 도움 요청에 응답했습니다. 성적 지향과 후성 유전학 사이의 가능한 연결을 연구하기 위해, 연구원은 성적 지향이 다른 동일한 쌍둥이로부터 타액을 수집하고 있었으며, 타액 세포의 DNA가 메틸화 패턴에서 일관된 차이를 나타낼 수 있다는 가설을 가지고있었습니다. Horvath의 쌍둥이 형제는 게이입니다. Horvath는 이성애자입니다. 그들은 침을 공급했습니다.
이 연구의 분석은 시토신베이스가 위치한 DNA의 부위를 살펴보고 그 중 어느 것이 메틸화되었는지 확인했습니다. (시토신은 메틸 그룹이 부착 된 유일한 염기입니다.) 최근에 도입 된 Lab-on-A 칩 기술은 각 세포의 DNA에서 수만 개의 시토신 부위를 쉽게 테스트 할 수있었습니다. 동료가 데이터를 분석하기 위해 통계 학자가 필요했을 때 Horvath는 서비스를 자원 봉사했습니다.
그는 그들이 찾고있는 것을 찾지 못했습니다. Horvath는“동성애에 대한 신호는 없었습니다. “그러나 데이터가 내 컴퓨터에 있었기 때문에, 나는 노화 효과를 살펴 보겠습니다.”연구의 쌍둥이 시대가 수십 년에 걸쳐 있었기 때문에
.그때까지 Horvath는 자신의 연구에서 후성 유전 학적 데이터를 피했습니다. 메틸화 패턴의 유전자 발현과의 관계는 지저분하고 간접적이며, 노화와 훨씬 유용한 관련이있는 것처럼 보였다. 그러나 이제 그는 자신의 처분에 후성 유전 학적 데이터의 횡재를 가졌으므로 보이는 데 해를 끼치 지 않은 것처럼 보였습니다.
Horvath는 메틸화 패턴을 쌍둥이의 나이와 일치시키기 시작했습니다. 하나의 타액 샘플 또는 조직의 샘플에서 모든 세포가 동일한 메틸화 패턴을 나타내는 것은 아닙니다. 그러나 DNA에서 주어진 시토신에서 메틸화 된 세포의 비율은 측정 될 수있다. 한 샘플에서, 예를 들어, 세포의 40%가 특정 위치에서 메틸화 될 수있다; 다른 한편으로, 그 비율은 45% 또는 60% 일 수 있습니다.
놀랍게도, Horvath는 DNA의 한 부위를 보았을 때에도 연령과 메틸화를 가진 세포의 비율 사이에 강한 상관 관계를 발견했습니다. 더 많은 위치를 보면 정확도가 높아졌습니다.
"이것은 나를 위해 모든 것을 바꾸었다"고 말했다. "노화 신호를 살펴보면 날 날려 버렸습니다."
Horvath는 타액 샘플에서 수백만 개의 세포에 걸쳐 약 300 개의 시토신의 메틸화 상태에서 사람의 나이를 예측 한 모델을 구축했습니다. "당신은 컵에 침을 뱉고 우리는 당신의 나이를 측정 할 수 있습니다."
곧 그는 혈액, 간, 뇌 및 기타 다양한 조직의 생물학적 연령을 평가하기위한 후성 유전 학적 시계 모델을 구축하고있었습니다. 먼저, 그는 특정 부위에서 메틸화를 나타내는 각 샘플에서 세포의 비율을 측정했습니다. 그 데이터로부터, 그는 각 부위에서 메틸화 된 세포의 비율을 기술 한 조직의 프로파일을 만들었다.
시계를 만들기 위해, 그는 프로파일 링 된 각 조직의 나이와 함께 수천 개의 후성 유전 적 프로파일을 컴퓨터에 공급했습니다. 기계 학습을 통해 컴퓨터는 연령대를 메틸화 패턴과 연결했습니다. 또한 연령을 예측하는 데 필요한 사이트 수를 좁혔습니다. 그런 다음 컴퓨터는 계산에서 각 사이트의 메틸화의 중요성을 가중하여 연령에 대한 최고의 예측 공식을 만들었습니다. Horvath는 알려진 연령의 별도의 샘플에서 테스트했습니다.
.2 년 안에 그는 별도의 조직 노화 시계를 2013 년에 출판 한“팬 조직”시계의 한 공식으로 결합했습니다. 팬 조직 시계는“게임 체인저”라고 컬럼비아 메일 맨 스쿨의 역학 학자 인 Daniel Belsky는 말했습니다. 공식은 DNA를 포함하는 모든 인간 세포에 적용되었다. 그리고 누구나 사용할 수 있습니다 - Horvath는 소프트웨어를 인터넷에 넣었습니다. 생물 학자들은 자체 메틸화 데이터를 업로드함으로써 샘플에서 혈액 시간이 얼마나 많은 시간을 보냈는지 알 수있었습니다.
정량화 감소
Horvath의 팬 조직 시계는 연대기 시대를 예측할 때 기적적으로 정확했습니다. 또한 연대기와 생물학적 연령 사이의 중요한 근본적인 차이를 반영하는 것처럼 보였다. 연구원들은 후성 유전 학적 시계가 누군가의 나이가 연대기 나이보다 크다고 추정했을 때, 그 사람은 질병과 사망의 위험이 더 높았다는 것을 발견했습니다. 시계가 누군가가 더 젊다 고 추정했을 때, 그들의 위험은 감소했습니다. 후성 유전 학적 시계는 연대기 연령 데이터에서 파생되었지만 알고리즘은 사망률이 나이보다 더 나은 것으로 예측했습니다.
따라서 2014 년 말에 Horvath는 생물학적 연령을 명시 적으로 추적하기 시작했습니다. 그와 그의 동료들은 Morgan Levine (최근 Altos Labs에 합류 한 Yale University의 병리학 연구원)과 National Institute on Aging의 Luigi Ferrucci를 포함한 동료들은 연대기 나이와 9 개의 혈액 화학을 포함한 복합 조치에 대한 알고리즘을 훈련 시켰습니다. 이 데이터는 National Health and Nutrition Examination Survey에서 9,900 명 이상의 성인의 혈액에서 나왔습니다. 2018 년에 발표 된 결과 시계 인 Dnam Phenoage는 전반적인 사망률과 심혈관 질환, 폐 질환, 암 및 당뇨병의 위험을 기타 결과로 예측했습니다. 1 년 후, UCLA의 Ake T. Lu가 이끄는 Horvath와 팀은 사람의 성관계, 연대기 연령, 흡연 이력 및 혈액 단백질 사망률 마커를 보았던 더 정확한 시간에 대한 죽음, 잔인한 예측자를 발표했습니다.
.2020 년에 소개되어 올해 초 업데이트 된 Belsky와 그의 동료들의 새로운 도구는 노화 속도계 역할을합니다. 노화 바이오 마커의 속도를 창출함에있어, 그들은 4 년 동안 장기 기능의 19 마커의 변화율을 정량화하고 단일 지수로 컴파일하고 메틸화로 모델링했습니다. Belsky는“우리는 실제로 연령 관련 감소와 시스템 무결성의 진행중인 과정을 정량화하고 있습니다. 그는이 법안으로 더 빨리 나이가 들었던 사람들은 더 젊게 죽는다 고 덧붙였다. 그것은 뇌졸중뿐만 아니라 사망률을 예측하고 뇌졸중과 치매를 더 잘 예측할 수 있다고 덧붙였다.
.오래된 질문
2017 년 Paul G. Allen Family Foundation의 대표자들은 그의 대화 중 하나 후 Horvath에 접근했습니다. 그들은 재단이 고위험 노력을 지원하기 때문에 그의 작품을 좋아하고 그가 큰 꿈을 꾸었습니다. 다른 사람이 자금을 지원하지 않는 프로젝트를 찾으십시오.
Horvath는 모든 척추 동물에게 적용되는 노화 시계를 제안하는 데 오래 걸리지 않았습니다. 제안은 통과되었습니다 - 그것은 충분히 외설적이었다 - 그러나 Horvath는 그것이 관련된 것의 규모를 깨닫게되면서 계획은 모든 포유류에 대해 비교적 제한된 시계로 변형되었다.
.2021 년 1 월까지 Horvath는 128 개의 포유류 종에서 메틸화 데이터를 가지고 있었고, 그는 Preprint Server biorxiv.org에 시계를 게시했습니다. “같은 수학 공식, 마우스 나 쥐, 개 또는 돼지의 동일한 시토신. 우리는이 모든 종에서 노화를 측정 할 수 있습니다.”라고 Horvath는 말했습니다. 그래도 그는 지구를 더 많이 닦았습니다.
작년 여름까지 Horvath는 짐바브웨 하라레에있는 Tikki Hywood Foundation의 Pangolin 전문가 인 Darren Pietersen과 접촉하여 Pangolins 및 기타 여러 종의 데이터를 수집하기위한 공급품을 제공했습니다. Pangolins가 얼마나 오래 살고 있는지 확실히 알지 못했습니다. 일부 공식 계정은 15 년에서 20 년 동안 말했지만 Pietersen은 적어도 일부 유형이 더 오래 산다고 생각했습니다. “최근에 우리가 노인 한 동물은 약 34 세였습니다.
공급 된 조직 데이터에서 Horvath는 Pangolin 시계를 만들었습니다. “돼지 시계를 원하고 돼지 시계가 있어요. 캥거루와 코끼리를위한 시계가 있습니다.”라고 Horvath는 말했습니다. 각 종 별 시계는 현장의 과학자들에게 혜택이었습니다. 예를 들어, 코끼리 연구자들은 코끼리 시계를 원했기 때문에 보존 노력을 돕기 위해 야생 인구의 연령 구조를 확인할 수있었습니다.
그러나 그들 모두를 통합하는 시계는보다 기본적인 질문에 대답하는 데 도움이 될 수 있습니다. 노화는 무엇입니까? 한 가지 견해는 신체가 신발처럼 나이가 들고 점차 사라지고 마모와 떨어지는 것입니다. 그러나 팬-마말 시계로부터의 성공적인 예측은 무언가가 특정 시간표에서 세포가 실패하게한다는 것을 암시한다. 시계의 100 명 이상의 건축업자 중 하나 인 Raj는“이것은 노화에 대한 결정론의 요소를 시사한다.
메틸화 시계의 데이터는 신체가 고장 나기 오래 전에 노화가 매우 일찍 시작됨을 시사합니다. 2021 종이에서 Gladyshev와 그의 동료들은 포유 동물 발달 단계에 따른 메틸화 시계를 묘사합니다. 그들은 마우스에서 초기 배아 발생 동안, 일종의 회춘이 배아의 나이를 0으로 되돌립니다. 생물학적 노화는이 기간 동안 인간의 어린이가 약해지지 않고 더 강해지고 있지만 인간의 사망률은 약 9 세까지 줄어드는데,“이것은 나에게 매우 심오한 것입니다.“이것은 나에게 매우 심오한 것입니다.”라고 Raj는 말했습니다.
37 세의 수명이 지남에 따라 설치류 인 Naked Mole Rat에 대한 최근의 두 가지 연구는 동물이 연대기 시대에 따라 사망 할 가능성이 높아지더라도 후 성적으로 나이가 들었음을 보여줍니다. Gladyshev는“사망률이 노화의 최선의 척도가 아니라고 생각합니다. "노화는 피할 수없는 결과입니다."
노화는 여전히 경험, 행동 및 환경의 영향을 반영합니다. 예를 들어, 흡연 및 태양 노출은 메틸화 및 기타 마커로 측정 한 바와 같이이를 가속화 할 수 있으며 운동 또는 저칼로리 다이어트는이를 실속화 할 수 있습니다. 지난 3 월에 발표 된 작업에서 Marmots에 맞춰진 후성 유전자 시계는 동면이 노화가 느려지는 것을 보여 주었고, 지난 주에 발표 된 논문은 박쥐에 대해서도 마찬가지임을 보여 주었다. Rhesus Macaques를 위해 만들어진 시계는 2017 년에 허리케인 마리아가 푸에르토 리코 해안의 섬에있는 원숭이의 식민지에서 노화를 쏟아 부 었음을 시사합니다.
원래 sin
아무도 시계가 작동하는 이유를 완전히 모릅니다. 관련된 모든 유전자 및 분자 경로가 확인되지는 않았으며, 연구자들은 메틸화 패턴이 세포, 조직 및 기관의 행동과 건강에 어떤 영향을 미치는지 여전히 배우고 있습니다. Horvath는“이것은 내가‘건축의 원래 죄’라고 부르는 것으로 돌아옵니다. "그것은 어느 정도의 수준에서 생물학에 대한 [통계적] 회귀 모델을 기반으로합니다."
이 죄를 속죄하기 위해 Raj와 Horvath는 후성 유전 적 노화에 대한 생물학적 상관 관계를 찾기 시작했습니다. 생화학 적 경로의 섭동 영양소가 느리게 노화되는 영양소의 필요성을 감지하기 위해 사용하는 섭동은 최근에 칼로리 제한식이가 노화에 미치는 영향에 따라 발견되었습니다. 미토콘드리아의 작업을 탈선하면 속도가 빨라집니다. 시계는 또한 줄기 세포의 성숙을 추적합니다. 이러한 과정이 더 깊은 수준으로 연결되면 후성 유전 적 시계는 노화를위한 통일 메커니즘을 보여줄 수 있습니다. 저자는 2022 개의 종이로 자연 노화 을 썼습니다. .
그러나 이러한 통일 메커니즘이 무엇인지 또는 메틸화 상태가 노화를 잘 추적하는 이유는 아직 완전히 결정되지 않았습니다. Hägg는“우리는 후성 유전 적 시계가 인과 적으로 노화와 관련이 있는지 알지 못한다”고 말했다.
시애틀의 의과 대학 (University of Washington School of Medicine)의 연구원 인 Matt Kaeberlein은 노화의 생물학을 연구하는 시애틀의 의과 대학 (University of Washington School of Medicine)의 연구원 인 Matt Kaeberlein은 이들이 있더라도 후성 유전 시계는 노화 중에 발생하는 부분의 일부만 측정하고 있다고 말했다. "실제로 그들이 생물학적 연령의 단일 차원 이상을 측정하는지 여부는 명확하지 않다"고 그는 말했다. “이것은 여기서 문제의 일부입니다 - 생물학적 연령과의 후성 유전 학적 연령의 충돌. 그것들은 내 견해에서 동일하지 않습니다.”
RAJ는 메틸화 변화가 나이에 따른 세포 정체성의 상실을 반영한다고 추측한다. 신체의 모든 세포는 동일한 DNA를 가지므로 간 세포와 심장 세포를 심장 세포로 만드는 것은 후성 유전학이 조절하는 유전자 발현의 패턴입니다. Methylation의 변화가 나이가 들어감에 따라 축적되면, 이러한 대조군 중 일부는 손실 될 수 있으며, 전환 해야하는 개발 프로그램으로 대체 될 수 있다고 Raj는 제안합니다.
.메틸화 시계는 현재 생물학적 연령의 가장 정확한 모니터 일 수 있지만 일부 연구에 따르면 개선의 여지가 있다고합니다. 보다 정확한 예측 변수는 정량화 가능한 세포 특성 (예 :단백질, 대사 산물 또는 유전자 발현 수준)과 생리 학적 신호 및 연약한 지수를 결합 할 수 있습니다. Hägg는“현재 인간의 많은 것들을 측정 할 수 있습니다. "정량화하는 이러한 것들이 많을수록 노화를 더 정확하게 포착 할 것입니다."
.메틸화 시계는 또한 임상 용도가 제한되어 있다고 Hägg는 경고했다. 사람들은 다양한 상업용 출처에서 생물학적 연령의 판독을 구입할 수 있지만 결과는 종종 일치하지 않을뿐만 아니라 시계가 연구에서 그룹 수준 분석을위한 것이기 때문에 임상 적 관련성이 부족합니다. "그들은 개인 수준에서 예측할 수 있도록 지어지지 않았습니다."그녀는 말했다.
그리고 누군가 가이 시계에 의해 측정 된 바와 같이 생물학적 나이를 낮추는 방식으로 라이프 스타일을 바꾸더라도, 그들은 더 긴 수명이나 질병의 위험이 낮을 것인가? Kaeberlein은“우리는 아직 그것을 모른다”고 말했다
Horvath는 이제 저널에 제출하기 위해 Pan-Mammalian 시계에 대한 논문을 준비하고 있습니다. 비록 그가 목표에 도달 한 것처럼 보이지만, 그의 컬렉션의 격차는 여전히 그에게 잔소리를한다. 5 월, 그는 호주의 박물관의 선임 큐레이터와 일치하여 대부분의 시간을 지하로 보내는 작은 맹인 생물 인 유대류 몰스에서 조직을 얻는 것에 대해 상응했습니다. "우리는 이미 348 개의 포유 동물 종에서 데이터를 생성했지만 더 추가하고 싶습니다."
Horvath 가이 프로젝트를 제안했을 때, 그는 30 종을 분석하기 시작했지만 30 개는 곧 50, 100, 그 후 3 배 이상이되었습니다. "나는 더 많은 수집을위한 충동이 있기 때문에"나는 스스로 속도를 높여야한다 "고 말했다.
