10 년 전에 Mike Mendl은 실험실 쥐의 행복 수준을 측정하기위한 새로운 테스트를 개발했습니다. 영국 브리스톨 대학교 수의학 학교의 동물 복지 연구원 인 Mendl은 포로가있는 동물이 고통 받고 있는지 알 수있는 객관적인 방법을 찾고있었습니다. 구체적으로, 그는 실험실 쥐의 일상의 혼란을 측정 할 수 있기를 원했습니다.
그와 그의 동료들은 우울증 과정 정보와 같은 기분 장애를 가진 사람들이 어떻게 결정을 내리는지를 설명하는 심리학 분야의 광범위한 문헌을 명시 적으로 그렸습니다. 그들은 더 많은 부정적인 사건에 집중하고 기억하고 모호한 것들을 더 부정적인 방식으로 판단하는 경향이 있습니다. 당신은 그들이 속담 유리를 반가운 대신 반쯤 비우는 경향이 있다고 말할 수 있습니다. Mendl은“우리는 감정적 인 것보다인지 적 물건을 측정하는 것이 더 쉽다고 생각했기 때문에 동물이 모호함에 따라 어떻게 반응하는지에 대한 몇 가지 테스트를 고안했습니다. "그러면 우리는 그것을 그들이 있던 감정 상태의 대리 척도로 사용할 수있었습니다."
.첫째, 그들은 쥐에게 한 톤을 긍정적 인 것 (물론 음식)과 다른 톤과 부정적인 무언가 (불쾌한 소음을 듣고)를 연관 시키도록 훈련시켰다. 그들은 또한 좋은 어조를 들으면서 레버를 누르도록 훈련했습니다. 그런 다음 시험을 위해 중간 톤을 연주하고 동물의 반응을 지켜 보았습니다. 쥐들은 큰 청각을 가지고 있으며, 케이지의 삶이 방해받지 않은 사람들은 다른 두 소리 사이에서 새로운 톤이 떨어진 곳에 대한 좋은 판사였습니다. 그것이 긍정적 인 톤에 더 가까워지면 그들은 레버에 부딪 쳤고, 부정적인 것에 더 가까워지면 해고되었습니다. 그러나 지난 2 주 동안 일상을 조정 한 사람들은이 청각 정보를 더 부정적인 것으로 판단했습니다. 본질적으로, 그들의 부정적인 반응은 소리 연속체의 긍정적 인 절반에 피를 흘렸다.
Mendl은 2004 년에 소위 판단 편견 과제를 발표 한 이래로 개, 양, 꿀벌 및 우리 인간을 포함한 15 종 이상의 다른 종에서 일하는 것으로 나타났습니다. 일부 과학자들은 자신을 포함하여 동물 복지를 넘어서 그 역할이 있는지 묻기 시작했습니다. 그것이 우울증의 핵심 임상 측정 중 하나를 조사한다는 점을 고려할 때, 그 상태에 대한 필요한 새로운 의약품의 효능을 평가하는 데 사용될 수 있습니까?
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신경 과학의 약물 발견은 벽에 부딪 쳤으며, 임상 시험의 마지막 단계에서 테스트 된 10 개의 약물 중 1 개만 승인 한 선 승인 라인에 도달했습니다. 예외는 거의 없지만, 수십 년 동안 마인드 장애에 대한 새로운 유형의 약물이 승인되지 않았습니다. 약물이 독성이있는 것으로 밝혀지기 때문에 실패했다고 생각할 수도 있지만 대부분은 효과가없는 것으로 보이지 않기 때문에 임상 시험에서 죽습니다. 문제의 뿌리로 돌아가는 것을 추적하고 약물 개발 경로를 따라 큰 걸림돌 하나가 동물 검사가 설치류에서 이루어지는 지점입니다.
Novartis Institutes for Biomedical Research의 글로벌 신경 과학 책임자 인 Ricardo Dolmetsch는“우리는 이것에 대한 많은 경험을 가지고 있습니다. "나는 동물에서 환상적이고 인간에게 전혀 아무것도하지 않는 [테스트 된 약물]의 14 개 또는 15 가지 사례를 지명 할 수 있습니다."
.이러한 실패가 발생하더라도, 신경 과학자들은 정신 장애에서 역할을하는 유전자를 정확히 찾아 내고 뇌로 회로를 회로에 대한 강력한 도구로 무장했습니다. 이러한 유전자 조절은 이러한 질병의 병리를 이해하는 데 더 가까워지고 있습니다. 지난 몇 년 동안 신경 과학과 정신 건강에 대한 노력을 크게 버리거나 강하게 축소 한 제약 회사는 발가락을 물에 다시 담그기 위해 설치류에서 인간의 마음의 모델링이 가능하는지 묻는 데 적합한 시간으로 보입니다.
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한 단어는 동물 모델에서 신경 정신과 약물을 테스트하는 이유를 설명하고 그 단어는 언어입니다. 우리가 사람들이 자신의 느낌을 알려주기를 원한다면, 우리는 그들에게 묻습니다. 물론 동물은 우리에게 보여 주어야합니다. 그리고 그것은 우리가 널리 사용되는 방법 중 일부가 그렇게하지 않았습니다. 우울증에 특히 그렇습니다. 쥐가 우울하다는 것을 어떻게 알 수 있습니까?
설립자 Roger Porsolt 이후“강제 수영 시험”또는“포르 솔트 테스트”라는 실험은 1970 년대 후반부터 적어도 제약 회사와 의약품 규제 기관에 의해 널리 사용되었습니다.
놀라운 이야기입니다. 20 세기 중반 이전, 정신 또는 정신과 적 장애 치료는 주로 심리 치료 또는 수면 치료, 인슐린 충격 요법, lobotomy와 같은 수술 또는 전기 뇌 자극과 같은 중재로 구성되었습니다. 갑자기, 1952 년에 클로르 프로 마진 (Chlorpromazine)이라는 항 정신병 약물을 우연히 발견함으로써 이러한 조건은 잘 설계된 알약으로 수정 될 수있는 화학적 불균형으로 재구성되었습니다.
.처음에,이 새로운 화합물은 제도화 된 환자에서 처음으로 실행되었습니다. 의약 화학자들은 열풍을 합성하고, 효능 및 부작용 프로파일을 조정하거나 정신 활성 약물의 옥수수증을 더욱 확장하려는 희망에 효과적으로 보였던 화합물을 뿌렸다. 곧 회사는이 새로운 화학 기관을 섭취 한 동물들이 어떻게 행동했는지 관찰 한 학술 연구원들에게 초기 단계 화합물을 자유롭게 제공하기 시작했습니다.
1970 년대까지 기업들은 주로 설치류에서 자신의 행동 테스트를 수행하는 데 깊이 투자했습니다. 반 불안 의약품은 큰 판매자였으며, 그들을 선별하는 몇 가지 방법이있었습니다. 예를 들어, 실험 화합물이 익숙하지 않은 환경 탐색에 대한 쥐의 관심을 높일 수 있는지 또는 피하기 위해 조절 된 행동에 기꺼이 참여할 수 있는지 확인합니다. 그러한 과제가 인간이 경험 한 불안을 반영했는지 여부를 말하기는 어렵습니다. 그러나 그러한 약물 검사는 비교적 새로운 윤리학 및 행동주의 분야를 이끌어 냈으며, 일반적으로 실험실 동물에서 얻은 행동 원리는 사람들에게 광범위하게 적용 된 것으로 가정했습니다.
그러나 우울증의 경우 정신병과 같은 상태의 경우, 약리학에 너무 강하게 의존했기 때문에 테스트가 좋지 않았습니다. 장애의 특징이있는 것으로 보이는 상태를 유도하는 것으로 알려진 약물을 쥐에게 제공 한 다음 실험적인 화합물이 효과를 역전시키는 지 확인하십시오. 문제는이 시스템이 본질적으로 유도 제가 한 것과 동일한 메커니즘으로 효과가있는 약물을 찾기 위해 고유하게 조작되었다는 것입니다.
.당시 Porsolt는 프랑스 제약 회사 인 Synthelabo (나중에 Sanofi가 인수 함)에서 일하고있었습니다. 그는 물 미로 실험을 수행하는 동안 그의 쥐가 작업 중간에 수영을 중단하는 성향이 있음을 알았습니다. 그는 호기심이 많았고 다른 연구원 인 Martin Seligman의 연구를 상기시켰다. 몇 년 전, 셀리그만은 개가 탈출 할 수없는 불리한 상황에 갇혀 결국 시도를 멈췄다는 사실을 알게되었습니다. 그의 쥐와 함께 관찰 된 것은 비슷해 보였습니다.
Porsolt는 곧 강제 수영 시험을 설계했으며, 이는 Nature 의 2 페이지 보고서에서 데뷔했습니다. 1977 년에는 수행하기가 매우 쉽습니다. 연구원들은 출구가없는 물의 비커에 마우스 나 쥐를 놓습니다. 항상 몇 분 후에 탈출하기 위해 고군분투하고 단순히 물에 매달려서 움직이지 않습니다. Porsolt는 두 번째로 절차를 겪기 전에 항우울제 약물을 제공했다고 Porsolt는 시적으로“행동 절망”이라고 불리는 것에 굴복하기 전에 더 오래 투쟁했다고보고했다.
.거의 바로 즉시 우울증을 연구하는 학업 연구원과 새로운 의약품을 개발하는 제약 회사들이이를 완전히 사용하기 시작했습니다. Porsolt는“지난 20 년 동안 수영 시험을 사용하지 않은 새로 도입 된 항우울제의 단일 서류는 없다”고 말했다. "표준 테스트가되었습니다."
이 분석법은 1970 년대에 이용할 수있는 초기 항우울제에 대한 정답을 부르는 것을 제공했으며, 포르 졸트는이를 검증했으며, 즉 동물을 더 오래 부유하게 유지 한 약도 사람들의 우울증을 완화시켰다. 그리고 대부분의 설명에 따르면 그것은 1987 년 미국에서 승인 된 최초의 세로토닌 재 흡수 억제제, 특히 Prozac (Fluoxetine)에 대한 효능을 예측하는 데 큰 도움이되었습니다.
Porsolt는 그가 동물의 경험에 기인한다는 추론에서 크게 의인화 된 도약을했다는 것을 인정합니다. 그러나 그는 그것을 문제로 보지 않습니다. "알다시피, 나는 실용 주의자"라고 그는 말한다. "테스트에 넣으면 인체 감소에 관여하는 데 아무런 문제가 없습니다."
.그의 분석법이 진짜 거래라고 확신 한 것은 항우울제가 동물을 느리게하는 경향이 있지만, 시험의 맥락에서 그들은 반대 효과를 가졌다는 것입니다. "이것은 당신이 당시의 고전적인 항우울제 (이 프라 미민과 같은 마이킹 픽스)에게 진정제 인 복용량을주는 첫 번째 큰 놀라움이었습니다."라고 그는 말합니다. 이 상태를 유도하려면 이전 검사와 마찬가지로 사전 관리 약물이 필요하지 않았기 때문에 그의 행동 분석은 이론적으로 모든 유형의 화학 화합물에서 항우울제 효과를 식별 할 수 있다고 생각했습니다.
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초기 모델에는 퀴즈가 거의 없습니다. 신경 생물학은 유충 상태에 있었고“동물 분석은 정말 똑똑했습니다”라고 스탠리 (Stanley)의 스탠리 (Stanley) 기술 연구소 (Massachusetts Institute of Technology and Harvard)의 정신과 연구소 (Stanley Institute of Technology and Harvard)의 정신과 연구 센터 (Steven E. Hyman)는 1996 년부터 2001 년까지 정신 건강의 전국 정신 건강 연구소의 이사가되었다. 강제 수영 시험, 새로운 화합물을 선별하기위한 강제 수영 시험.
하이먼은 한동안 약물은 안전성 및 부작용 측면에서 개선되었다고 말했다. 그러나 그들의 효능은 일반적으로 그렇지 않았으며, 행동 테스트가 새로운 유형의 화합물을 식별하는 데 도움이되지 않았다는 것이 곧 분명해졌습니다. 그러나 기업들은 동일한 동물 모델 크랭크를 계속 돌렸다. 마크 트레일 뱅크 (Mark Streatbank)는“그들은 받아 들여진 모델이었고 빠르고 쉬웠다”고 말했다. 마크 스프링 뱅크 (Mark Streatbank)는 몇 년 전까지 설립 된 엘리 릴리의인지 신경 과학 센터, 산업 및 학업 파트너십을 지휘하여 인식의 동물 모델을 개선했다. "결과와 마감일에 너무 많은 초점을 맞추면 사람들이 품질이 아닌 데이터 수집에 대해서만 걱정하는 경향이 있습니다."
Prozac이 시장에 출시 된 지 30 년이 지난 지금, 새로운 유형의 항우울제가 얼마나 적은지 놀랍습니다. (정신 분열증과 같은 다른 정신과 상태는 더 나아지지 않았습니다.) 사실, 강제 수영 시험은 우울증의 열악한 입장입니다. 왜 쥐나 생쥐가 양동이에서 수영을 중단하는지 결론을 내릴 방법이 없습니다. Hyman은“실제로 익사하지 않았다는 것을 깨닫고 일단 에너지를 보존하기 때문에 실제로 현명한 설치류 일 수도 있습니다. "이 프라 민이나 약물과 같은 약물을 주면 더 오래 어려움을 겪으면 왜 더 나은가?" 브리스톨 대학교의 심리 약리학자인 엠마 로빈슨 (Emma Robinson)은 동의합니다. 포르 솔트 검사는 Prozac 및 2 세대 항우울제의 발달의 핵심 일 수 있지만,“솔직히 말해서 강제 수영 시험이 무엇을 측정하고 있는지는 알지 못합니다. 많은 잘못된 데이터가 제공됩니다.”
동물에서 그러한 행동 테스트가하는 일을 판단하는 데 어려움의 큰 부분은 인간의 마음에 대해 밝히지 않는 것이 우리가 인간의 구현 오류라고 부르는 것에 달려 있습니다. 또 다른 유비쿼터스로 사용 된 행동 테스트 인 Morris Water Maze는 연구자들이 쥐 또는 마우스를 물 웅덩이에 방출 한 다음, 잠수 할 수있는 플랫폼을 찾는 데 시간이 얼마나 걸리는가. 일반적으로 여러 번의 시험을 통해 동물은 발 아래에 단단한 것을 넣어 공간 기억의 사용을 더 빨리 두게됩니다.
그러나이 테스트는 알츠하이머 병에서 경험 한 종류와 같이 임상 적으로 관련된 기억 상실에 대한 스탠드 인으로 채택되었습니다. 동물 모델을 연구하는 Stanford University의 신경 과학자 인 Joseph Garner는“이것은 두려움에 기반한 두려움 동기 탈출의 척도이며, 정기적으로 사용되는 장애와는 거의 관련이 없습니다. 실제로, Garner는 Morris Water Maze가 행동 연구에서 가장 널리 사용되는 테스트 중 하나이지만, 2007 년 연구에 따르면 동물의 성능은 시력과 밀접한 관련이 있음을 발견했습니다.
통증 연구에 사용 된 행동 테스트는 또 다른 좋은 예를 제공합니다. 진통제가 마우스에서 효과적인지 여부에 대한 표준 척도는 열 램프에서 발을 얼마나 빨리 철수하는지입니다. 그러나 열에서 반사적으로 철수하는 것은 일반적으로 사람들에게 문제가되는 쇠약 한 통증과는 매우 다릅니다. 몬트리올의 맥길 대학교 (McGill University)의 통증 연구원 인 제프리 모기 (Jeffrey Mogil)는 약물이 동물의 한 가지 유형의 통증을 치료할 수 있다면 인간의 다른 유형에 효과가 있다고 말하는 것은 아닙니다. Mogil은“이것은 인간의 증상과 동물의 증상 선택의 불일치입니다. 이 해리는 새로운 진통제에 대한 검색을 시작했지만 우리는 놀라지 않아야한다고 설명합니다. "우리는 우리에게 편리하고 신뢰할 수 있기 때문에 그 테스트를 사용합니다."
이러한 모든 문제로 인해 연구원의 간부들은 정신과에서 동물 모델을 사용하는 데 큰 재고가 필요하다고 말합니다.이 분야가 설치류 정신을 조사하는 데 의존했던 행동의 종류가 단순히 인간의 마음과 일치하지 않기 때문입니다. 설치류와 인간의 행동은 매우 다른 진화 적 궤적에 의해 형성되었으며, Hyman은 말하며, 그들이 우리와 비슷하게 보이기 때문에 단순히 동일한 뇌 회로에 의해 뒷받침된다고 가정합니다.“곤충, 새, 박쥐는 모두 함께 날아가기 때문에“분류]와 같은 지적 야구장에 있습니다.
.그것은 연구원들이 동물의 정신 상태를 인간과 직접 비교할 수있는 과제를 생각해내는 것이 불가능하다는 것을 의미합니까? 아마도 아닙니다. 지난 수십 년 동안, 신경 정신과 의사들은 주어진 질병에서 함께 모이는 증상의 클러스터를 더 잘 이해하기 위해주의와 충동과 같은 과정을 조사하기위한 인간인지 작업의 표준화 된 배터리를 개발했습니다. 언어에 의존하지 않는 과제에 중점을 두었 기 때문에이 분야는“역전”을 통해 해당 작업을 구축 할 수있었습니다. 기본적으로 동물 모델에서 가능한 한 가깝게 재현합니다.
한편, 인간과 설치류에서 신경 영상의 발전은 동일한 뇌 영역과 동일한 회로가 인간과 동물 모델에 관여하는지 확인할 수 있습니다. 컬럼비아 대학의 신경 과학자 인 홀리 무어 (Holly Moore)는“우리가 인간과 같은 쥐와 관련된 동일한 신경 회로를 보거나 뇌의 다른 부분들 사이의 특정 과제 또는 약물 강도 의사 소통을한다면, 정신 분열증의 신경 기반을 연구하기 위해 동물 모델을 사용하는 홀리 무어 (Holly Moore)는 말합니다. "우리는 이제 그 일을 할 이미징 볶음을 가지고 있습니다."
몇 년 전, 화이자의 보조금은 브리스톨의 심리 약사 학자 인 로빈슨 (Robinson)을 Mendl의 쥐 행복 과제를 구축하고 약물 테스트에 더 적합한 것을 개발하기위한 노력으로 시작했습니다. 로빈슨은 동물들이 다른 톤 사이의 유사성을 판단하는 대신 음식을 파고 들었습니다. 그녀는 음식 보상과 함께 특정 파기 재료 (예, 톱밥 또는 모래)를 연관 시키도록 훈련시킵니다. 나중에 두 가지 유형의 파기 재료 중에서 선택하라는 요청을 받았을 때, 그들의 선택은 그들이 훈련을받을 때 실험실 쥐 표준에 의해 좋은 하루를 보내고 있는지 여부에 의해 채색됩니다. 그녀의 실험실은 이미이 쥐의 측정 된 정신 상태를 그러한 작업의 인간 버전을 수행하도록 훈련받은 사람들과 비교하는 방법을 탐구하기 시작했습니다. 그러나 Robinson 은이 경기를 만드는 것이 무엇을 의미하는지 결정하는 데 할 일이 많다는 것을 인정합니다.
현재로서는 아무도이 활동이 모두 필요한 사람들을 위해 새로운 의약품을 생산할 것인지 확실히 말할 수 없습니다. 정신 분열증에서는 이미이 분야에 약간의 긍정적 인 영향이 있다고 무어는 말합니다. "나는 문헌이 행동 과제에 대한보다 사려 깊은 접근 방식을 향해 나아가고 있으며 인간과 동물 연구의 기초가되는 가정에 더 널리 의문을 제기한다"고 그녀는 말한다. "나는 우리가 우리만큼 많은 시간을 낭비하지 않을 것이라는 것을 알고 있습니다."
설치류 행동 테스트를 포기하는 것이 아니라 개선하는 것은 앞으로 나아갈 수 있습니다. Garner는 쥐 또는 마우스 행동에 정통한 연구원에게는 우선 순위가 없다고 주장합니다. 설치류인지 능력이 인간과 직접 비교되는 설계 연구에 대한 장애. 그는 많은 행동이 실제로 진화 적으로 보존되고 있으며, 뇌 영상 또는 다른 기술은 동일한 신경 회로가 종에 걸쳐 관여하도록 보장 할 수 있다고 말했다. 그러나 접근 방식이 효과가 있더라도 제약 회사가 그 경로를 따라갈 것인지는 확실하지 않습니다. 그러한 테스트는 더 복잡하고 시간 집약적 일 가능성이 높고 비싸기 때문입니다.
노바티스는 다른 길을 가고 있습니다. 이 회사는 설치류의 신약을 테스트 할 계획입니다. 그러나 설치류 마인드와 인간 질병에 대한 가정을하는 행동 테스트로 FUTZ보다는 동물을 사용하여 약물이 의도 한 세포 또는 뇌 영역에 부딪친다고 결정합니다. 약물이 정신 장애의 일부 구성 요소를 치료하는지 여부를 테스트 할 때 Novartis는 미래, 즉 인간으로 돌아갑니다. Dolmetsch는 정신과의 다른 회사들이 같은 일을하고 있다고 추측합니다. 일부 회사의 리드는 인간에게 정신과 적 영향을 미치는 것으로 밝혀진 케타민과 같은 더 나은 버전의 화합물을 개발함으로써 올 것입니다. 다른 사람들은 뇌와 마인드 질병의 기본 메커니즘을 가리키는 희귀 한 돌연변이를 가진 사람들의 신경 회로를 해부함으로써 올 것입니다.
Dolmetsch는“동물 행동을 공부하는 것은 여전히 그 자체로 가치가 있다고 생각합니다. "반드시 정신 질환을 모델링하는 가장 좋은 방법은 아닙니다."
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Alla Katsnelson은 신경 과학 박사 학위를 가진 프리랜서 과학 작가입니다. 그녀는 매사추세츠 주 노 샘프 턴에 살고 있습니다.
