모든 종은 고유한 속도로 발달하므로 과학자들은 시기를 결정하는 요인이 무엇인지 궁금해합니다. 일련의 새로운 발견은 세포가 기본 대사 과정을 시계로 사용한다는 것을 시사합니다.
Quanta Magazine의 Carlos Arrojo
소개
서로 다른 장소에 사는 사람들이 서로 다른 리듬으로 활동하는 것처럼, 종도 마찬가지입니다. 그들은 자신의 속도로 나이를 먹습니다. 초파리와 같은 일부는 일시적인 식량원이 사라지기 전에 번식할 수 있도록 성체로 경주하는 반면, 인간과 같은 생물은 크고 복잡한 뇌를 만드는 데 필요하기 때문에 수십 년에 걸쳐 천천히 성숙합니다. 그리고 배아의 생애 초기에 다양한 조직이 발달하는 시기와 방식을 조금만 조정하면 유기체의 형태가 극적으로 바뀔 수 있습니다. 이는 진화가 새로운 종을 생성하는 데 활용하는 메커니즘입니다. 그러나 유기체의 성장 속도를 설정하는 것이 무엇인지는 미스터리로 남아 있습니다.
보스턴 매사추세츠 종합병원에서 발달 속도에 초점을 맞춘 연구를 이끌고 있는 마가렛 디아즈 쿠아드로스(Margarete Diaz Cuadros)는 "발달 시기를 제어하는 것이 무엇인지에 대한 우리의 지식은 발달 생물학의 다른 영역에 비해 실제로 뒤떨어져 있습니다."라고 말했습니다.
발달 생물학자들은 서로 대화하는 조절 유전자 네트워크, 즉 눈이나 다리를 만들기 위해 정확히 적절한 시간과 장소에서 유전자를 켜거나 끄는 피드백 루프의 계단식 시스템을 식별하는 데 엄청난 성공을 거두었습니다. 그러나 종들 사이에서 이러한 유전자 네트워크의 고도로 보존된 유사성은 발달 시기의 엄청난 차이와 대조됩니다. 예를 들어, 쥐와 인간은 동일한 유전자 세트를 사용하여 뉴런을 만들고 척추를 만듭니다. 그러나 쥐의 뇌와 척추는 유전자가 활성화되는 시기가 다르기 때문에 인간의 뇌와 척추는 상당히 다르게 나타나는데, 그 이유는 불분명합니다.
벨기에 KU Leuven에서 뇌의 진화와 발달을 연구하는 Pierre Vanderhaeghen은 "유전자 조절이 발달 시기에 대한 모든 것을 설명하는 것 같지는 않습니다."라고 말했습니다. "이것은 생물학에서 모든 것이 직간접적으로 유전자 조절에 의해 설명되어야 하기 때문에 다소 도발적입니다."
생명을 움직이게 만드는 것에 대한 새로운 설명은 줄기 세포 배양의 발전과 처음에는 암 연구를 위해 개발된 신진대사를 조작하는 도구의 가용성과 같은 혁신에서 나타나고 있습니다. 이제 연구자들은 초기 배아와 조직의 발달 속도를 더 자세히 차트로 작성하고 가지고 놀 수 있습니다. 6월에 발표된 주요 출판물을 포함하여 지난 몇 년간 일련의 논문에서 여러 연구팀이 발달 속도, 생화학 반응 속도, 이러한 생화학 반응의 기초가 되는 유전자 발현 속도 사이의 흥미로운 연관성에 대해 독립적으로 수렴했습니다.
하버드 의과대학의 마가렛 디아즈 쿠아드로스(Margarete Diaz Cuadros)와 그녀의 동료들은 쥐와 인간 줄기 세포에서 척추동물의 척추를 패턴화하는 분할 시계 모델을 만들었습니다.
알레한드라 로드리게스 데 라 로사
그들의 연구 결과는 공통 메트로놈을 지적합니다. 미토콘드리아는 세포의 시간 기록원 역할을 하며 생명을 생성하고 유지하는 다양한 발달 및 생화학적 과정의 리듬을 설정합니다.
뉴런은 시간을 유지합니다
10여년 전 Vanderhaeghen은 발달 속도가 어떻게 유지되는지에 대한 현대 연구의 기초를 마련한 실험을 수행했습니다. 신경생물학자는 자신의 벨기에 연구실에서 페트리 접시에서 줄기 세포를 배양하고 세포의 백지 상태에서 다른 뉴런과 연결되고 통신하는 본격적인 뉴런으로 성숙하는 데 걸리는 시간을 관찰하고 있었습니다. 그는 이 쥐와 뉴런이 될 준비가 된 인간 줄기세포를 비교함으로써 인간 뇌의 기원과 진화에 대한 단서를 찾을 수 있을 것이라고 생각했습니다.
그가 가장 먼저 알아차린 것은 생쥐 줄기세포가 약 일주일 만에 성숙한 뇌세포로 분화된다는 점이었습니다. 이는 3~4개월에 걸쳐 성장하는 데 시간이 걸리는 인간 줄기세포보다 더 빠른 속도였습니다.
10여년 전, 벨기에 KU Leuven의 신경생물학자 Pierre Vanderhaeghen(왼쪽)은 발달 속도가 세포 자체에 내재되어 있음을 발견했습니다. 최근에는 그와 이와타 료헤이(오른쪽)가 미토콘드리아가 그 배후의 원동력일 수 있는지 여부를 연구했습니다.
Pierre Vanderhaeghen 제공(왼쪽); 이와타 료헤이 제공
하지만 그 세포들이 고립된 접시가 아닌 성장하는 뇌에서 같은 방식으로 발달할까요? 이를 알아내기 위해 그는 생쥐의 뉴런을 살아있는 쥐의 뇌에 이식했습니다. 세포는 숙주 마우스의 뉴런과 동일한 타임라인을 따랐으며 약 1주일 후에 분화되었습니다. 그런 다음 그는 인간의 뉴런으로 동일한 작업을 시도하여 이를 쥐의 뇌에 이식했습니다. 놀랍게도 인간의 뉴런은 자신의 시간을 유지했습니다. 설치류 환경에도 불구하고 성숙하는 데 거의 1년이 걸렸습니다.
Vanderhaeghen은 "그것은 우리에게 첫 번째 중요한 답을 제공했습니다. 즉, 타이밍 메커니즘이 무엇이든 많은 것이 뉴런 자체에 있는 것 같다는 것입니다."라고 Vanderhaeghen은 말했습니다. “페트리 접시에서 세포를 꺼내 다른 유기체에 넣어도 세포는 여전히 고유한 타임라인을 유지합니다.”
하지만 몇 년 전까지만 해도 기본적인 세포 메커니즘에 대해서는 알려진 바가 거의 없었습니다.
Vanderhaeghen은 뉴런의 구성 요소가 어디서 오는지에 대해 생각하기 시작했습니다. “뉴런을 만드는 것은 매우 복잡한 건물을 짓는 것과 같습니다.”라고 그는 말했습니다. "좋은 물류가 필요합니다." 세포에는 에너지뿐만 아니라 성장하고 분열하는 원자재의 공급원도 필요합니다.
그는 미토콘드리아가 이러한 빌딩 블록을 제공할 수 있다고 의심했습니다. 세포소기관은 세포의 성장과 신진대사의 핵심입니다. 그들은 에너지를 생산하여 '세포의 발전소'라는 별명을 얻었으며, 또한 아미노산과 뉴클레오티드를 구성하고 유전자 발현을 조절하는 데 필수적인 대사산물을 생산합니다.
미토콘드리아에 대한 고전적인 견해는 세포의 수명 동안 변화하지 않는다는 것입니다. Vanderhaeghen은 “그들은 감방 안에 있는 그림처럼 아름답고 작은 소시지일 뿐이며 에너지를 공급합니다.”라고 말했습니다. 그러나 그와 그의 연구실의 박사후 연구원인 이와타 료헤이(Ryohei Iwata)는 뉴런 발달을 더 자세히 관찰한 결과 미토콘드리아 역시 발달하는데 시간이 필요하다는 사실을 깨달았습니다.
미토콘드리아(녹색으로 염색)는 세포의 수명 동안 고정되어 있지 않습니다. 젊은 뉴런(왼쪽)이 성숙해짐에 따라 소기관의 수가 늘어나고 더 많은 에너지를 생성하며 특징적인 콩 모양을 갖게 됩니다(오른쪽).
이와타 료헤이
사이언스(Science)에 보고된 젊은 뉴런에는 미토콘드리아가 거의 없었으며, 그들이 가지고 있던 뉴런은 조각화되어 에너지를 거의 생성하지 않았습니다. 그런 다음 뉴런이 성숙해지면서 미토콘드리아의 수, 크기 및 대사 활동이 증가했습니다. 게다가 변화는 인간보다 생쥐에서 더 빨리 일어났습니다. 본질적으로 시스템은 확장되었습니다. 미토콘드리아의 성숙은 두 종 모두에서 뉴런의 성숙과 동기화되어 유지되었습니다.
이 발견은 Vanderhaeghen과 Iwata를 중요하게 여겼습니다. 그리고 미토콘드리아가 종 간 발달 속도의 엄청난 차이를 이끄는 조용한 북소리가 될 수 있는지 궁금해졌습니다.
척추를 키우는 방법
배아 발달 속도를 연구하기 위한 고전적인 모델 중 하나는 척추의 패턴화입니다. 모든 척추동물은 일련의 척추분절로 구성된 척추를 가지고 있지만, 종에 따라 그 수와 크기가 다양합니다. 따라서 이 필수적인 척추동물 특징과 동물계 전반에 걸친 다양한 변이를 발생시키는 발달 메커니즘에 대한 자연스러운 의문이 제기됩니다.
1997년에 현재 하버드 의과대학에 재학 중인 발달 생물학자인 올리비에 푸르퀴에(Olivier Pourquié)는 척추동물의 척추를 패턴화하는 메커니즘을 구동하는 분할 시계(segmentation clock)라고 불리는 분자 발진기를 처음으로 발견했습니다. 그의 연구팀은 닭 배아를 대상으로 배아 조직의 각 척추 분절이 형성되는 동안 리드미컬하게 표현되는 주요 역할을 식별했습니다. 분할 시계는 유전자 발현의 진동을 유발하여 머리에서 꼬리로 이동하는 파면 신호에 대한 세포의 반응성을 변동시킵니다. 파면이 반응하는 세포를 만나면 세그먼트가 형성됩니다. 이러한 방식으로 시계 및 파면 메커니즘이 척추의 주기적인 조직을 제어합니다.
하버드 의과대학의 올리비에 푸르퀴에(Olivier Pourquié) 연구에 따르면 모든 발달 시기 과정을 관리하는 "글로벌 명령"이 있다고 합니다.
아만다 와일드
분할 시계를 조정하는 유전자는 종 전체에 걸쳐 보존됩니다. 그러나 클럭 주기(진동의 두 피크 사이의 시간)는 그렇지 않습니다. 수년 동안 발달 유전학자들은 이것을 설명하기 어려워했습니다. 그들은 성장하는 배아의 시계를 정확하게 조작할 수 있는 유전적 도구가 없었습니다. 그래서 2008년경에 Pourquié는 실험실에서 메커니즘을 더 잘 분석할 수 있는 방법을 개발하기 시작했습니다.
당시 그는 “완전 공상과학 소설처럼 들렸다”고 말했다. 그러나 이 아이디어는 이후 10년 동안 Pourquié의 연구실과 전 세계 다른 사람들이 배아 줄기 세포를 배양하고 심지어 접시에 망막, 내장 또는 미니 뇌와 같은 오가노이드를 만드는 방법을 배우면서 더욱 그럴듯해졌습니다.
Pourquié와 당시 그의 대학원생이었던 Diaz Cuadros는 쥐와 인간 줄기 세포에서 시계를 재현하는 방법을 발견했습니다. 초기 실험에서 그들은 생쥐의 경우 시계 주기가 약 2시간 동안 진행되는 반면, 인간 세포에서는 진동이 완료되는 데 약 5시간이 걸리는 것을 관찰했습니다. 인간의 분할 시계 주기를 확인한 것은 이번이 처음이었습니다.
Merrill Sherman/Quanta 매거진
다른 연구실에서도 발달 시기에 대한 오랜 문제를 해결하기 위해 줄기 세포 생물학의 이러한 발전 가능성을 확인했습니다. 2020년에 바르셀로나 유럽 분자 생물학 연구소의 Miki Ebisuya가 이끄는 연구 그룹과 런던 Francis Crick 연구소의 James Briscoe가 이끄는 두 연구 그룹이 독립적으로 세포의 기본 분자 과정이 발달 속도와 함께 유지된다는 사실을 발견했습니다. 그들은 사이언스지에 연구를 나란히 게재했습니다.
Ebisuya 팀은 각 시계 주기를 구동하는 분자 반응(유전자 발현 및 단백질 분해) 속도의 차이를 이해하고 싶었습니다. 그들은 두 과정이 인간 세포에서보다 쥐 세포에서 두 배 더 빠르게 작동한다는 것을 발견했습니다.
대신 Briscoe는 척수의 초기 발달을 살펴보았습니다. 분할 시계 주기와 마찬가지로, 유전자 서열의 발현과 단백질 분해를 포함한 뉴런 분화 과정은 쥐에 비해 인간에게서 비례적으로 늘어났습니다. Briscoe는 “인간 배아줄기세포를 사용하여 동일한 발달 단계에 도달하려면 2~3배의 시간이 더 걸립니다.”라고 말했습니다.
마치 각 감방 안에서 메트로놈이 똑딱거리고 있는 것 같았습니다. 진자가 흔들릴 때마다 유전자 발현, 단백질 분해, 세포 분화 및 배아 발달과 같은 다양한 세포 과정이 모두 속도를 유지하고 제 시간에 맞춰 유지되었습니다.
그러나 이것이 쥐와 인간을 제외한 모든 척추동물에 대한 일반적인 규칙이었습니까? 이를 알아보기 위해 Ebisuya의 대학원생인 Jorge Lázaro는 생쥐, 토끼, 소, 코뿔소, 인간, 마모셋 등 다양한 포유동물의 세포가 있는 '줄기세포 동물원'을 만들었습니다. 그는 각 종의 분할 시계를 재현했을 때 생화학 반응의 속도가 모든 종의 분할 시계 주기와 리듬을 유지하는 것을 확인했습니다.
더욱이 시계 템포는 동물의 크기에 맞춰 조정되지 않았습니다. 쥐 세포는 코뿔소 세포보다 더 빠르게 진동했지만, 인간 세포는 코뿔소 세포보다 더 천천히 진동했으며, 마모셋 세포는 모든 것 중에서 가장 느린 진동을 보였습니다.
Cell Stem Cell에 게재된 연구 결과 지난 6월에는 생화학 반응 속도가 발달 시간을 조절하는 보편적인 메커니즘이 될 수 있다고 제안했습니다.
그들은 또한 분자 생물학의 중심 교리의 중요하지만 간과되는 측면의 한계를 확장했습니다. Diaz-Cuadros는 "우리는 전사, 번역 및 단백질 안정성에 대해 이야기하고 있습니다."라고 말했습니다. 모두가 모든 포유류나 척추동물 종에서 동일하다고 생각했지만 "이제 우리가 말하고 있는 것은 중심 교리의 속도가 종마다 다르다는 것입니다. 저는 그것이 매우 매력적이라고 생각합니다."
단백질을 만들거나 끊습니다
그렇다면 시계는 종 전체에 걸쳐 생화학적 반응의 속도를 설정하는 메커니즘에서 비롯되어야 합니다. 테레사 레이온(Teresa Rayon)은 브리스코 밑에서 연구하던 런던 실험실에서 운동 뉴런이 분화하는 것을 보면서 그 기원을 밝히고 싶었습니다.
그녀는 올바른 파장의 레이저에 의해 자극될 때 밝게 빛나는 형광 단백질을 발현하도록 발달 중인 쥐와 인간 뉴런을 유전적으로 조작했습니다. 그런 다음 그녀는 도입된 단백질이 분해되는 것을 관찰했습니다. 놀랍게도 동일한 형광 단백질이 인간 세포보다 쥐 세포에서 더 빨리 분해되어 뉴런의 발달에 맞춰 시간을 유지했습니다. 이는 그녀에게 세포내 환경의 무언가가 분해 속도를 결정한다는 것을 암시했습니다.
현재 영국 Babraham 연구소의 Teresa Rayon은 발달 중인 뉴런에서 단백질이 일정한 속도로 분해되는 것을 관찰한 후 대사 속도를 설정하는 메커니즘을 찾았습니다.
바브라함 연구소
현재 영국 케임브리지에 있는 Babraham Institute에서 자신의 연구실을 이끌고 있는 Rayon은 "만약 생물학자에게 '단백질의 안정성을 어떻게 결정합니까?'라고 묻는다면 그들은 순서에 따라 결정된다고 말할 것입니다."라고 말했습니다. "그러나 실제로는 그렇지 않다는 사실을 발견했습니다. 역할을 하는 단백질을 분해하는 기계가 있을 수 있다고 생각합니다."
그러나 그녀와 그녀의 그룹은 단 하나의 세포 유형만을 조사하고 있었습니다. 다양한 조직의 세포 유형이 다른 속도로 발달한다면 단백질도 다른 속도로 분해됩니까?
하이델베르그에 있는 유럽 분자생물학 연구소의 Michael Dorrity는 온도가 발달에 어떤 영향을 미치는지에 대해 생각하면서 이 질문을 파고들었습니다. 곤충부터 물고기까지 많은 동물은 높은 온도에서 사육될 때 더 빨리 발달합니다. 흥미롭게도 그는 따뜻한 환경에서 자란 얼룩말 물고기 배아에서 일부 세포 유형의 발달 속도가 다른 세포 유형보다 더 빠르게 가속화된다는 사실을 관찰했습니다.
작년에 게시한 사전 출판물에서 그는 단백질을 만들고 분해하는 기계와 관련된 설명을 집중적으로 다루었습니다. 일부 세포 유형은 다른 세포 유형보다 더 많은 양이나 더 복잡한 단백질을 필요로 합니다. 결과적으로 일부 세포 유형은 만성적으로 "단백질 품질 관리 메커니즘에 부담을 주고 있다"고 그는 말했습니다. 온도가 상승하면 더 높은 단백질 요구량을 충족할 수 있는 능력이 없기 때문에 내부 시계가 속도를 높이고 보조를 맞추지 못합니다.
그런 의미에서 유기체는 하나의 통일된 시계를 유지하는 것이 아니라 많은 조직과 세포 유형에 대해 많은 시계를 가지고 있습니다. 진화론적으로 이것은 버그가 아니라 특징입니다. 조직이 서로 동기화되지 않고 발달하면 신체 부위가 서로 다른 속도로 성장할 수 있으며, 이는 다양한 유기체 또는 심지어 새로운 종의 진화로 이어질 수 있습니다.
하이델베르그 유럽 분자 생물학 연구소의 마이클 도리티(Michael Dorrity)는 얼룩말 물고기 배아의 모든 조직에는 세포 유형이 얼마나 빨리 성숙되는지를 결정하는 자체 발달 시계가 있다는 사실을 발견했습니다.
EMBL 스튜어트 잉엄
지금까지 발달 중인 배아의 분할 시계, 발달 중인 단일 뉴런, 보다 기본적인 단백질 기계 등 시스템과 규모 전반에 걸친 이러한 메커니즘은 모두 시간이 지남에 따라 계속해서 향상되었습니다.
Pourquié는 "지금까지 우리가 살펴본 거의 모든 것이 확장에 관한 것입니다. 이는 이러한 모든 프로세스에 대한 전역 명령이 있다는 것을 의미합니다"라고 말했습니다.
신진대사의 틱톡
이 업스트림 제어 시스템은 무엇입니까? Pourquié와 Diaz Cuadros는 어떤 시스템이 잠재적으로 다양한 세포 과정에 영향을 미칠 수 있는지 고민했고, 미토콘드리아에 의해 주도되는 신진대사에 착수했습니다. 미토콘드리아는 세포의 에너지 통화인 ATP뿐만 아니라 단백질과 DNA를 만들고, 게놈을 조절하고, 기타 중요한 과정을 수행하는 데 필수적인 수많은 대사산물을 생산합니다.
이 아이디어를 테스트하기 위해 그들은 줄기 세포의 대사 속도를 높이거나 낮추는 유전적, 약리학적 방법을 고안했습니다. 만약 미토콘드리아가 실제로 세포 속도를 설정하고 있다면, 그들은 그들의 실험이 분할 시계의 리듬을 바꾸는 것을 볼 것으로 기대했습니다.
인간 세포의 신진대사가 느려지자 분할 시계도 느려졌습니다. 주기가 5시간에서 7시간으로 늘어났고 단백질 합성 속도도 느려졌습니다. 그리고 신진대사 속도가 빨라지면 시계의 진동도 가속화됩니다.
그것은 마치 그들이 배아 발달 속도를 높이거나 낮추는 세포 내부 메트로놈의 조정 손잡이를 발견한 것과 같았습니다. Pourquié는 “이러한 시기 차이를 설명하는 것은 유전자 조절 구조의 차이가 아닙니다.”라고 말했습니다. 이번 연구 결과는 올해 초 네이처(Nature)지에 게재되었습니다.
이 대사 조정 손잡이는 발달 중인 배아에만 국한되지 않았습니다. 한편, 이와타와 밴더해겐은 약물과 유전학을 사용하여 뉴런 성숙의 대사 속도를 조작하는 방법을 알아냈습니다. 이 과정은 단 며칠 동안 작동하는 분할 시계와는 달리 몇 주 또는 몇 달이 걸립니다. 쥐의 뉴런이 더 천천히 에너지를 생성하도록 강요받았을 때, 뉴런도 더 천천히 성숙했습니다. 반대로, 연구자들은 약리학적으로 인간의 뉴런을 더 빠른 경로로 이동시킴으로써 그들의 성숙을 가속화할 수 있었습니다. 연구 결과는 사이언스지에 게재되었습니다. 1월.
Vanderhaeghen의 실험 결론은 다음과 같습니다. "대사 속도가 발달 시기를 결정합니다."
그러나 신진대사가 다른 모든 세포 과정의 상류 조절자라고 하더라도 이러한 차이는 유전적 조절로 돌아와야 합니다. 미토콘드리아가 발달 유전자의 발현 시기에 영향을 미치거나 단백질을 만들고 유지하고 재활용하는 기계에 관련된 유전자의 발현 시기에 영향을 미칠 가능성이 있습니다.
Vanderhaeghen이 추측한 한 가지 가능성은 미토콘드리아의 대사산물이 게놈의 접힌 DNA를 압축하거나 확장하여 전사되어 단백질을 만드는 과정에 필수적이라는 것입니다. 아마도 그는 이러한 대사산물이 전사 속도를 제한하고 유전자 조절 네트워크가 켜지고 꺼지는 속도를 전체적으로 설정한다고 제안했습니다. 하지만 이는 단지 하나의 아이디어일 뿐이며 실험적인 풀어보기가 필요합니다.
애초에 무엇이 미토콘드리아를 틱하게 만드는지에 대한 질문도 있습니다. Diaz Cuadros는 그 답이 반드시 DNA에 있다고 생각합니다. “생쥐 게놈 어딘가에는 발달 속도의 차이를 암호화하는 서열 차이가 있어야 합니다.”
“우리는 아직도 그 차이가 어디에 있는지 모릅니다.”라고 그녀는 말했습니다. “안타깝게도 아직 그러려면 한참 멀었습니다.”
그 답을 찾는 데는 시간이 걸릴 수 있으며 미토콘드리아 시계처럼 과학적 진보도 그 자체의 속도로 진행됩니다.
수정: 2023년 9월 18일
서문에서 발달 속도를 지시하는 데 도움이 되는 것은 전체 대사율이 아니라 유전자 발현 속도라는 점을 명확히 하기 위해 문장을 수정했습니다. 이 기사는 또한 줄기 세포 동물원의 어떤 종이 가장 빠르고 가장 느린 분할 시계 진동을 가지고 있는지 수정하기 위해 업데이트되었습니다.
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