알츠하이머병에 대한 지배적인 모델의 그늘에서 수십 년이 흐른 후, 대안적인 설명이 마침내 마땅한 주목을 받고 있습니다.
과학자들은 뇌세포 사이에 있는 끈적끈적한 단백질 덩어리가 알츠하이머병의 원인이라는 생각을 오랫동안 고수해 왔습니다. 그러나 이제 많은 사람들이 세포 내에서 일어나는 더 깊은 기능 장애에 관심을 돌리고 있습니다.
Quanta Magazine의 Harol Bustos
소개
처음에는 미묘할 때가 많습니다. 분실된 전화기. 잊혀진 단어. 놓친 약속. 사람이 건망증이나 인지 장애의 징후를 걱정하면서 의사 사무실에 들어갈 때쯤에는 뇌의 변화가 이미 오랫동안 진행된 상태입니다. 이러한 변화를 멈추거나 되돌릴 수 있는 방법은 아직 모릅니다. 치매의 가장 흔한 형태인 알츠하이머병은 치료법이 없습니다.
펜실베이니아에서 신경퇴행성 질환을 전문으로 하는 행동 신경학자인 리디 파티라(Riddhi Patira)는 "할 수 있는 일이 많지 않습니다. 효과적인 치료법도 없습니다. 약도 없습니다."라고 말했습니다.
원래 이야기는 그런 식으로 흘러갈 예정이 아니었습니다.
30년 전, 과학자들은 아밀로이드 폭포 가설로 알려진 아이디어를 통해 알츠하이머병의 원인에 대한 의학적 수수께끼를 풀었다고 생각했습니다. 이 보고서는 아밀로이드 베타라는 단백질이 뉴런 사이에 끈적끈적한 독성 플라크를 형성하여 뉴런을 죽이고 뇌를 낭비하게 만드는 일련의 사건을 촉발한다고 비난했습니다.
아밀로이드 캐스케이드 가설은 간단하고 “매혹적으로 설득력이 있다”고 컬럼비아 대학교 알츠하이머병 연구 센터 소장인 스캇 스몰(Scott Small)은 말했습니다. 그리고 질병의 진행을 멈추거나 예방하기 위해 아밀로이드 플라크에 약물을 투여한다는 아이디어가 급속히 확산되었습니다.
아밀로이드 플라크를 표적으로 삼는 수십 가지 약물 화합물의 임상 시험에 수십 년의 노력과 수십억 달러의 자금이 투입되었습니다. 그러나 거의 모든 임상시험에서 이 질병 환자에게 의미 있는 이점을 보여주지 못했습니다.
즉, 거대 제약회사인 바이오젠(Biogen)과 에자이(Eisai)가 3상 임상 시험에서 항아밀로이드 약물인 레카네맙을 복용한 환자들은 위약을 복용한 환자들에 비해 인지 건강 저하가 27% 적었다고 발표한 9월까지였습니다. 지난 주, 두 회사는 현재 New England Journal of Medicine에 게재된 데이터를 공개했습니다. , 샌프란시스코 회의에서 흥분한 청중에게.
알츠하이머병은 25년 이상 진행되기 때문에 초기 알츠하이머병 환자에게 레카네맙을 투여하면 진행을 늦출 수 있을 것으로 기대된다고 서던캘리포니아대학교 켁 의과대학의 신경학 교수인 폴 아이슨이 말했습니다. 질병의 경미한 단계를 연장함으로써 이 약은 사람들에게 더 많은 독립성을 제공하고 제도화되기 전에 재정을 관리할 수 있는 더 많은 시간을 제공할 수 있습니다. “나에게는 그것이 정말 중요합니다.”라고 그는 말했습니다.
어떤 사람들은 결과가 의미 있는 차이를 보여줄 것이라는 희망이 적습니다. Patira는 “이전 실험에서 본 것과 별반 다르지 않습니다.”라고 말했습니다.
워싱턴 대학의 의과 교수인 에릭 라슨(Eric Larson)은 “임상적으로 중요한 차이는 아마도 거기에 없을 것입니다.”라고 말했습니다. 기억, 판단 및 기타 인지 기능에 대해 환자 및 간병인과의 인터뷰를 통해 계산된 효능 테스트에 사용된 회사의 규모에서 결과는 통계적으로 유의미했지만 미미했습니다. 그리고 결과가 우연에 의한 것이 아닐 가능성이 높다는 것을 의미하는 통계적 유의성이 항상 임상적 유의성과 동일하지는 않다고 Larson은 말했습니다. 예를 들어, 감소율의 차이는 간병인이 알아차리지 못할 수도 있습니다.
게다가 일부 참가자의 뇌 부종과 2명의 사망에 대한 보고(회사에서는 이를 약물로 인한 것이라고 부인함)에 대해 일부에서는 약물의 안전성에 대해 우려하고 있습니다. 그러나 알츠하이머 치료제는 성공보다 실망에 더 익숙한 분야이며, 두 번째 약물인 간테네루맙이 3상 임상 시험에서 실패했다는 로슈의 발표도 레카네맙 소식에 대한 흥분을 식히지 못했습니다.
이러한 결과는 아밀로이드 다단계 가설이 옳았다는 것을 의미합니까?
반드시 그런 것은 아닙니다. 이는 일부 연구자들에게 더 많은 설득을 통해 아밀로이드를 표적으로 삼는 것이 여전히 효과적인 치료법으로 이어질 수 있음을 시사합니다. 매사추세츠 종합병원의 루디 탄지(Rudy Tanzi) 조사관은 “매우 기쁘다”고 말했다. 그는 Lecanemab이 "별의 효과"를 제공하지는 않지만, 더 일찍 복용하면 잠재적으로 더 효과적인 약물이나 더 많은 효과를 얻을 수 있는 "개념 증명"이라고 인정했습니다.
그러나 많은 연구자들은 확신하지 않습니다. 이들 실험과 초기 실험에서 효과 크기가 작거나 존재하지 않는다는 사실은 아밀로이드 플라크가 질병의 원인이 아니라는 점을 시사합니다. 아밀로이드는 "불이 아니라 연기에 가깝습니다... 뉴런 내부에서 계속 격노하는 것"이라고 Small은 말했습니다.
죽지는 않았지만 부족함
뉴욕에 있는 Nathan S. Kline 정신의학 연구소의 치매 연구 센터의 연구 책임자인 Ralph Nixon은 레카네맙의 압도적인 효과에 놀라지도 감동하지도 않았습니다. "만약 그것이 당신의 목표라면, 그 가설의 승리를 주장하기 위해 이 지점에 도달하는 것이라면 당신은 내가 생각할 수 있는 가장 낮은 기준을 사용하고 있는 것입니다."라고 그는 말했습니다.
연구원 랄프 닉슨(Ralph Nixon)은 1990년대에 촬영된 현미경 이미지에서 알츠하이머 환자의 뇌 조직 속에 있는 비정상적인 얼룩을 지적합니다.
Quanta 매거진의 Karen Dias
닉슨은 아밀로이드 폭포 가설이 시작된 초기부터 알츠하이머병 연구의 참호에 참여해 왔습니다. 그러나 그는 치매를 일으키는 원인에 대한 대체 모델을 탐구하는 데 선두주자였습니다. 많은 연구자들에 따르면 유용한 결과가 부족함에도 불구하고 아밀로이드 설명을 선호하여 크게 무시되었던 다른 가능한 모델 중 하나입니다.
최근의 일련의 연구 결과에 따르면 다른 메커니즘이 적어도 알츠하이머병의 원인만큼 아밀로이드 폭포만큼 중요할 수 있다는 것이 분명해졌습니다. 토론토 크렘빌 뇌연구소의 도널드 위버 공동소장은 아밀로이드 가설이 죽었다고 말하는 것은 과장된 말이지만 “아밀로이드 가설은 불충분하다고 말하고 싶다”고 말했다.
새롭게 떠오르는 질병 모델은 아밀로이드에 대한 설명보다 더 복잡하며, 여전히 형태가 갖춰지고 있기 때문에 일부 모델이 결국 치료법으로 어떻게 전환될지는 아직 확실하지 않습니다. 그러나 이는 세포의 건강에 영향을 미치는 근본적인 메커니즘에 초점을 맞추고 있기 때문에 이에 대해 학습된 내용은 언젠가 노화의 일부 주요 영향을 포함하여 다양한 의학적 문제에 대한 새로운 치료법으로 성과를 거둘 수 있을 것입니다.
여전히 아밀로이드 폭포 가설을 지지하는 일부 사람들을 포함하여 해당 분야의 많은 사람들은 뇌의 주름에서 더 복잡한 이야기가 일어나고 있다는 데 동의합니다. 이러한 대체 아이디어는 한때 조용하고 숨겨져 있었지만 이제는 이 분야의 관심이 확대되었습니다.
닉슨의 사무실 벽에는 액자에 담긴 현미경 사진 세트가 걸려 있는데, 이는 거의 30년 전 그의 연구실에서 찍은 알츠하이머 환자의 뇌 이미지입니다. 닉슨은 사진에서 커다란 보라색 덩어리를 지적합니다.
닉슨은 "우리는 최근 1990년대에 본 것과 같은 것을 보았다"고 말했다. 그러나 아밀로이드 플라크에 대한 선입견 때문에 그와 그의 동료들은 그 얼룩이 실제로 무엇인지 인식할 수 없었습니다. 설령 그랬더라도, 누군가에게 말했다면 “그때 우리는 현장에서 쫓겨났을 것”이라고 그는 말했다. “이제 사람들이 믿게 될 만큼 오래 살아남을 수 있었어요.”
의심스러운 명판
알츠하이머병을 연구하는 과학자들은 자신의 연구에 깊은 열정을 쏟는 경우가 많습니다. 그 이유는 그것이 주요 건강 문제를 해결할 뿐만 아니라 종종 집 근처에 영향을 미치기 때문입니다. 시애틀에 있는 Allen Institute for Brain Science의 알츠하이머 연구원인 Kyle Travaglini의 경우가 바로 그렇습니다.
2011년 8월의 무더운 날, Travaglini는 로스앤젤레스 캘리포니아 대학교에서 1학년을 시작할 때 대학 방문을 위해 조부모님을 맞이했습니다. 어렸을 때 그는 샌디에이고의 일본 우호 정원에서 할머니와 함께 산책하면서 행복한 시간을 많이 보냈기 때문에 함께 UCLA 캠퍼스를 견학하는 것이 당연하다고 생각했습니다.
카일 트라바글리니(Kyle Travaglini) 연구원이 2015년 캘리포니아 대학교 로스앤젤레스 캠퍼스를 졸업할 무렵, 그의 할머니는 알츠하이머병으로 인한 인지 저하가 진행된 상태였습니다.
카일 트라바글리니 제공
그와 그의 조부모님은 대학의 거대한 소나무 사이와 넓고 탁 트인 광장을 거닐었습니다. 그들은 로마네스크 양식으로 지어진 건물의 아름다운 벽돌과 타일 외관을 올려다보았습니다. 그의 환한 조부모님은 그에게 그들이 지나간 모든 것에 대해 물으셨습니다. “이 건물은 뭐예요?” 그의 할머니가 물으실 겁니다.
그런 다음 그녀는 같은 건물을 마주하고 다시 묻습니다. 그리고 또.
Travaglini는 "그 투어에서 처음으로 뭔가가 잘못되었다는 것을 알아차리기 시작했습니다."라고 말했습니다. 그 후 몇 년 동안 그의 할머니는 자신의 건망증이 피곤해서라고 자주 비난했습니다. “나는 그녀가 우리가 그것을 보길 정말로 원하지 않았다고 생각합니다.”라고 그는 말했습니다. “마스킹이 너무 심했어요.” 결국 그의 할머니는 자신의 어머니와 전 세계 수천만 명의 다른 사람들처럼 알츠하이머병 진단을 받았습니다.
Patira에 따르면 그의 할아버지는 환자의 배우자가 종종 그러는 것처럼 처음에는 그녀가 알츠하이머 병에 걸렸다는 생각에 반대했습니다. 그러한 거부는 결국 그들이 할 수 있는 일이 아무것도 없다는 좌절감으로 바뀌었다고 Travaglini는 말했습니다.
노령이 알츠하이머병 발병을 보장하지는 않지만 가장 큰 위험 요소입니다. 그리고 세계 평균 수명이 길어짐에 따라 알츠하이머병은 공중 보건의 주요 부담이자 현대 의학의 가장 큰 미해결 미스터리 중 하나로 남아 있습니다.
기억 장애와 인지 저하로 시작하여 이 질병은 결국 행동, 언어, 방향, 심지어 사람의 움직이는 능력에도 영향을 미칩니다. 살아있는 인간의 뇌는 복잡하고 이에 대한 실험이 거의 불가능하기 때문에 과학자들은 종종 인간에게 항상 적용되지 않는 질병의 설치류 모델에 의존해야 합니다. 게다가 알츠하이머병 환자는 다른 유형의 치매를 동시에 앓고 있는 경우가 많아 뇌에서 정확히 무슨 일이 일어나고 있는지 알아내기가 어렵습니다.
아직 알츠하이머병의 원인이 무엇인지는 알 수 없지만, 1898년 비엔나 대학 제2 정신의학 클리닉의 의사인 Emil Redlich가 "노인성 치매" 진단을 받은 두 환자의 뇌에서 본 것을 설명하기 위해 처음으로 "플라크"라는 단어를 사용한 이후로 이 질병에 대한 지식이 급격히 늘어났습니다. 1907년 독일의 정신과 의사인 알로이스 알츠하이머(Alois Alzheimer)는 "노년기 치매"로 55세에 사망한 여성 Auguste Deter의 뇌에서 은염색 기술을 통해 시각화된 플라크, 엉킴 및 위축의 존재를 설명했습니다. 같은 해, 체코의 정신과 의사 오스카 피셔(Oskar Fischer)는 12건의 플라크 사례를 보고했는데, 그는 내부에 수정이 늘어선 암석의 구멍을 뜻하는 독일어 단어를 따서 "드루젠"이라고 불렀습니다.
왼쪽부터:치매 환자의 뇌에 나타나는 플라크를 알츠하이머가 그린 알로이스 알츠하이머와 오스카 피셔.
왼쪽부터:사이언스 소스; Elsevier의 허가를 받아 Current Biology, 6/21, Ralf Dahm, Alzheimer's discovery, 5, Copyright(2006)에서 재인쇄되었습니다. Filip em 제공
1912년까지 피셔는 판이 있는 치매 환자 수십 명을 확인했으며 그들의 사례를 전례 없이 자세하게 설명했습니다. 그러나 현대 정신의학의 창시자이자 독일 뮌헨 정신과 진료소의 알츠하이머 책임자인 에밀 크레펠린(Emil Kraepelin)은 이 질환을 "알츠하이머병"으로 명명해야 한다고 선언했습니다. 피셔와 그의 기여는 1941년 게슈타포에 의해 체포되어 나치 정치범 수용소에 수감되어 사망한 후 수십 년 동안 유실되었습니다.
그 후 수십 년 동안 이 질병에 대한 더 많은 지식이 유입되었지만 여전히 틈새 분야로 남아 있었습니다. Larson은 1970년대 의과대학생이었을 때, 일반적인 노화와 마찬가지로 알츠하이머병도 여전히 연구자들에 의해 대부분 무시되었다고 회상합니다. 나이가 들면 기억을 더 이상 할 수 없게 된다는 것이 받아들여졌습니다.
이러한 노년기 질환에 대한 “치료”는 어려울 수 있습니다. 라슨은 “사람들은 의자에 묶여 있었고 상태를 악화시키는 약물을 투여받았다”고 말했다. 모두들 치매는 단지 늙어가는 결과라고 생각했습니다.
그러나 1980년대에 일련의 논문을 통해 노인 치매 환자의 뇌와 젊은 치매 환자의 뇌가 동일하게 보인다는 중요한 발견이 발표되면서 모든 것이 바뀌었습니다. 의사와 연구자들은 치매가 단순히 노령의 결과가 아니라 개별적이고 잠재적으로 치료 가능한 질병일 수 있다는 것을 깨달았습니다. 그러다가 관심이 쏟아지기 시작했습니다. "이 분야는 수십 년 동안 한계에 부딪혔습니다."라고 Larson은 말했습니다.
처음에는 바이러스, 알루미늄 노출, 환경 독소, “가속 노화”라는 모호한 개념에 이르기까지 알츠하이머병의 원인이 무엇인지에 대해 모호하고 검증할 수 없는 이론이 많이 있었습니다. 1984년 샌디에이고 캘리포니아 대학교의 조지 글렌너(George Glenner)와 케인 웡(Caine Wong)이 알츠하이머병의 플라크와 다운증후군(염색체 장애 21번 삼염색체증) 환자의 뇌에 있는 플라크가 동일한 아밀로이드-베타 단백질로 만들어졌다는 사실을 발견하면서 전환점이 찾아왔습니다. 다운증후군에서 아밀로이드 플라크의 형성은 유전적으로 주도되는데, 그렇다면 알츠하이머병에서도 마찬가지라는 뜻일까요?
이 아밀로이드 베타가 어디서 왔는지는 불분명했습니다. 어쩌면 뉴런 자체에서 방출되었을 수도 있고, 신체의 다른 곳에서 와서 혈액을 통해 뇌에 침투했을 수도 있습니다. 그러나 갑자기 연구자들은 그에 따른 신경퇴행의 원인이 될 가능성이 있는 용의자를 갖게 되었습니다.
Glenner와 Wong의 논문은 아밀로이드가 알츠하이머병의 근본 원인일 수 있다는 생각에 주목했습니다. 그러나 연구계에 활력을 불어넣기 위해서는 런던 세인트 메리 병원 의과대학 존 하디 연구실의 중요한 유전적 발견이 필요했습니다.
가족 23의 저주
그것은 1987년 어느 날 밤, 하디가 책상 위에 쌓인 편지 더미를 뒤지던 중 시작되었습니다. 그는 알츠하이머병으로 이어질 수 있는 유전적 돌연변이를 밝혀내려고 노력했기 때문에 그와 그의 팀은 알츠하이머 협회 뉴스레터에 한 명 이상의 개인이 이 질병을 앓은 가족의 도움을 구하는 광고를 게재했습니다. 답장으로 편지가 도착했다. 하디는 더미 맨 위에서 읽기 시작했지만, 팀이 받은 첫 번째 편지, 즉 모든 것을 바꾼 편지는 맨 아래에 있었습니다.
노팅엄의 학교 교사인 캐롤 제닝스(Carol Jennings)가 보낸 편지는 “내 가족이 도움이 될 것 같아요.”라고 썼습니다. 제닝스의 아버지와 이모, 삼촌 중 몇몇은 모두 50대 중반에 알츠하이머병 진단을 받았습니다. 연구원들은 제닝스와 그녀의 친척들로부터 혈액 샘플을 수집하기 위해 간호사를 보냈고, 하디는 Family 23으로 활동하면서 익명으로 처리했습니다(제닝스의 편지는 그가 읽은 23번째 편지였기 때문입니다). 그 후 몇 년에 걸쳐 그들은 가족의 유전자 서열을 분석하여 질병 상태를 이해하는 데 로제타석이 될 수 있는 공유 돌연변이를 찾았습니다.
Carol Jennings가 1986년에 연구원 John Hardy에게 쓴 편지(왼쪽 사진)는 단일 돌연변이가 그녀의 가족에게 유전된 조기 발병 형태의 알츠하이머병을 유발했다는 중요한 발견으로 이어졌습니다. 오른쪽은 1992년에 찍은 캐롤 제닝스, 남편 스튜어트, 두 자녀의 사진입니다.
왼쪽부터:UCL QS IoN Medical Illustration 제공; BBC와 스튜어트 제닝스 제공; Ross Kinnaird/PA 이미지/Alamy 스톡 사진
1990년 11월 20일, Hardy와 그의 팀원들은 실험실 사무실에 서서 동료 Marie-Christine Chartier-Harlin이 그녀의 유전자 서열 분석의 최신 결과를 설명하는 것을 들었습니다. Hardy는 “그녀가 돌연변이를 발견하자마자 우리는 그것이 무엇을 의미하는지 알았습니다.”라고 말했습니다. 제닝스의 가족은 아밀로이드 전구체 단백질(APP) 유전자에 돌연변이가 있었는데, 연구자들은 불과 몇 년 전에 처음으로 이를 분리했습니다. 이름에서 알 수 있듯이 APP는 효소가 분해되어 아밀로이드 베타를 형성하는 분자입니다. 돌연변이로 인해 아밀로이드가 과잉 생산되었습니다.
하디는 그날 서둘러 집으로 돌아왔고, 첫 아이에게 모유 수유를 하고 있던 아내에게 자신의 소식을 듣고 방금 발견한 것이 "우리의 삶을 바꿀 것"이라고 말했던 것을 기억합니다.
몇 달 후, 크리스마스 무렵, 하디와 그의 팀은 노팅엄에 있는 한 병원의 노인병 클리닉에서 회의를 조직하여 자신들의 연구 결과를 제닝스와 그녀의 가족에게 발표했습니다. Hardy가 기억하는 한 자매는 “다행히도 보고 싶었어요.”라고 계속 말했습니다. 그러나 그녀와 약간의 시간을 보낸 후 하디에게는 그렇지 않다는 것이 분명해졌습니다. 가족 모두는 그녀가 그 병에 걸렸다는 사실을 이미 알고 있었습니다.
제닝스의 가족은 약간 종교적이었다고 하디는 말했습니다. 그들은 연구에 도움을 주기 위해 선택되었을지도 모른다고 계속 말했습니다. 그들은 괴로워했지만 자신들이 기여한 것에 대해 자랑스러워했습니다. 그래야 마땅한 일이라고 하디는 말했습니다.
다음 2월, Hardy와 그의 팀은 Nature에 결과를 발표했습니다. , 전 세계 APP에 매달리고 있습니다 돌연변이와 그 의미. 제닝스 가족이 앓고 있는 알츠하이머병의 형태는 드물며 전 세계적으로 약 600가구에게만 영향을 미칩니다. 돌연변이를 보유한 부모가 있는 사람은 돌연변이를 물려받아 질환이 발생할 확률이 50%입니다. 만약 그렇다면 65세 이전에 돌연변이가 발생할 가능성이 거의 확실합니다.
제닝스형의 유전성 알츠하이머병과 일반적으로 65세 이후에 발생하는 훨씬 더 일반적인 후기 발병형 사이의 유사점이 얼마나 될지는 아무도 몰랐습니다. 그럼에도 불구하고 이번 발견은 암시적이었습니다.
다음 해, 긴 주말 동안 하디와 그의 동료 제럴드 히긴스(Gerald Higgins)는 처음으로 "아밀로이드 연쇄 가설"이라는 용어를 사용한 획기적인 관점을 작성했습니다. 하디는 “기본적으로 이 경우 아밀로이드가 질병을 유발한다면 아밀로이드가 모든 경우의 원인일 수도 있다는 간단한 기사라고 생각해서 썼다”고 말했다. “방금 타이핑해서 과학 부서에 보냈어요 그들은 아무런 변화 없이 그것을 받아들였습니다.” 그는 그것이 얼마나 인기를 끌지 예상하지 못했습니다. 현재 10,000회 이상 인용되었습니다. 이 연구와 하버드 의과대학 및 보스턴 브리검 여성병원 연구원인 데니스 셀코(Dennis Selkoe)가 발표한 이전 리뷰는 새로운 아밀로이드 연쇄 가설의 기초 문서가 되었습니다.
그 초창기를 돌이켜보면 “나는 항아밀로이드 치료법이 마법의 총알과 같을 것이라고 생각했습니다”라고 하디는 말했습니다. "지금은 절대 그렇게 생각하지 않습니다. 누구도 그렇게 생각하지 않을 것 같습니다."
산 누출 가방
연구자들은 곧 아밀로이드 캐스케이드 가설의 아름다움과 단순성에 주목하기 시작했고, 알츠하이머 치료제로 플라크를 표적으로 삼아 제거하려는 공동 목표가 나타나기 시작했습니다.
1990년대 초에 이 분야는 "생각이 획일적"이 되었다고 Nixon은 말했습니다. 그러나 그와 다른 사람들은 확신하지 못했습니다. 아밀로이드가 분비되어 세포 사이에 침전물을 형성한 후에야 뉴런을 죽인다는 생각은 아밀로이드가 뉴런 내부에 축적되어 방출되기 전에 죽일 가능성보다 그에게 덜 이해되었습니다.
아밀로이드 다단계 가설이 제안된 후, 알츠하이머 연구 분야는 “생각이 획일적”이 되었다고 닉슨은 말했습니다.
Quanta 매거진의 Karen Dias
닉슨은 하버드 의과대학에서 다른 이론을 따르고 있었습니다. 당시 하버드에는 미국 최초의 두뇌 은행 중 하나가 있었습니다. 누군가가 죽어 과학에 뇌를 기증하면 뇌를 잘게 잘라서 나중에 조사하기 위해 섭씨 영하 80도에서 얼렸습니다. 닉슨은 “그것은 엄청난 수술이었고 하버드를 알츠하이머 연구의 중심지로 만든 일이었다”고 말했다.
어느 날 닉슨은 현미경을 켜고 특정 효소에 대한 항체로 염색된 뇌 조각을 겨냥했습니다. 그는 현미경의 빛을 통해 항체가 세포 외부의 플라크에 모여 있는 것을 볼 수 있었습니다. 이는 매우 놀라운 일이었습니다. 문제의 효소는 일반적으로 리소좀이라고 불리는 세포 소기관에서만 볼 수 있었습니다. "그것은 우리에게 리소좀이 비정상이고 이러한 효소가 누출되고 있다는 것을 시사했습니다"라고 닉슨은 말했습니다.
1950년대에 리소좀을 발견한 벨기에 생화학자 크리스티앙 드 뒤브(Christian de Duve)는 리소좀이 자가포식("자기 먹기")이라고 불리는 중요한(당시에는 잘 이해되지 않았던) 과정에 중요한 역할을 하기 때문에 이를 "자살 가방"이라고 부르기도 했습니다. 리소좀은 잠재적으로 유해한 잘못 접힌 단백질과 병원체를 포함하여 더 이상 사용되지 않는 분자, 소기관 및 세포에 더 이상 필요하지 않은 모든 것을 분해하는 산성 효소 슬러리를 보유하는 막 소포입니다. 자가포식은 필수적인 과정이지만 신체의 거의 모든 다른 세포와 달리 성숙한 뉴런은 스스로 분열하거나 대체되지 않기 때문에 뉴런에 특히 중요합니다. 평생 생존할 수 있어야 합니다.
인접한 뉴런의 일부가 퇴화되어 효소가 누출되었습니까? 뉴런이 완전히 붕괴된 걸까요? 무슨 일이 일어났든, 이는 플라크가 단순히 뉴런 사이의 공간에 축적되어 그들을 죽이는 아밀로이드의 산물이 아니라는 것을 암시했습니다. 아마도 플라크가 형성되기 전에도 뉴런 자체 내부에서 문제가 발생할 수 있습니다.
그러나 Selkoe와 Harvard의 다른 동료들은 리소좀 발견에 대한 Nixon의 열정을 공유하지 않았습니다. 그들은 그 아이디어에 적대적이지 않았고, 모두 동료적 태도를 유지했습니다. Nixon은 APP이라는 이름을 붙인 Tanzi의 논문 위원회에서도 활동했습니다. 유전자를 분리한 최초의 사람 중 한 명이며, 아밀로이드 연쇄 가설의 열렬한 옹호자가 되었습니다.
닉슨은 "이 사람들은 모두 친구였다"며 "우리는 견해가 달랐을 뿐"이라고 말했다. 그는 그들이 잘한 일에 대해 축하했지만 "우리는 그것이 아밀로이드 베타 이야기만큼 알츠하이머병과 관련이 있다고 개인적으로 생각하지 않습니다. 그리고 우리는 솔직히 신경 쓰지 않습니다. "라고 말했습니다.
대안은 허용되지 않습니다
아밀로이드 연속 가설에 대한 대안을 제시한 사람은 닉슨뿐만이 아니었습니다. 일부 연구자들은 그 답이 타우 엉킴(타우 엉킴)에 있을 수 있다고 생각했습니다. 이는 알츠하이머병의 특징이기도 하고 아밀로이드 플라크보다 인지 증상과 훨씬 더 밀접하게 연관되어 있는 뉴런 내부의 비정상적인 단백질 다발입니다. 다른 사람들은 과도하거나 잘못 배치된 면역 활동이 염증을 일으키고 섬세한 신경 조직을 손상시킬 수 있다고 생각했습니다. 또 다른 사람들은 콜레스테롤 대사나 뉴런에 전력을 공급하는 미토콘드리아의 기능 장애를 의심하기 시작했습니다.
그러나 다양한 대안 이론에도 불구하고 1990년대 말에는 아밀로이드 다단계 가설이 생의학 연구 기관에서 가장 선호하는 가설이었습니다. 자금 지원 기관과 제약 회사는 항아밀로이드 치료법 개발과 임상 시험에 수십억 달러를 쏟아붓기 시작했습니다. 적어도 상대적 자금 측면에서는 대안이 은폐되었습니다.
메릴 셔먼/Quanta 매거진
이유를 고려해 볼 가치가 있습니다. 아밀로이드 가설의 주요 요소는 아밀로이드가 어디서 왔는지, 어떻게 뉴런을 죽였는가와 같은 암호에 불과했지만, 그 아이디어는 어떤 면에서는 놀랍도록 구체적이었습니다. 그것은 분자를 가리켰습니다. 그것은 유전자를 가리켰다. 그것은 전략을 가리켰습니다:질병을 멈추려면 이 플라크를 제거하십시오. 알츠하이머라는 재앙을 끝내고 싶어하는 모든 사람에게 최소한의 행동 계획을 제시했습니다.
대조적으로, 다른 이론들은 여전히 상대적으로 형태가 없었습니다(많은 관심을 받지 못했기 때문에 적지 않은 부분이었습니다). 아밀로이드에 기반한 치료법을 추구할 것인지 아니면 아밀로이드보다 더 모호한 무언가를 추구할 것인지의 선택에 직면한 의료계 및 제약계는 합리적으로 보이는 선택을 했습니다.
Hardy는 "어떤 것이 테스트될 것인지에 대한 일종의 다윈주의적 아이디어 경쟁이 있었고 아밀로이드 가설이 승리했습니다"라고 말했습니다.
2002년부터 2012년까지 개발 중인 알츠하이머 약물의 48%와 임상시험의 65.6%가 아밀로이드 베타에 초점을 맞췄습니다. 단지 9%의 약물만이 질병의 잠재적 원인으로 간주되는 아밀로이드 이외의 유일한 표적인 타우 엉킴을 겨냥했습니다. 나머지 모든 약물 후보는 질병이 시작된 후 뉴런의 퇴화를 방지하여 질병의 영향을 완화하는 것을 목표로 했습니다. 아밀로이드 다단계 가설에 대한 대안은 거의 없습니다.
아밀로이드에 초점을 맞춘 약물만 효과가 있었다면.
Nathan S. Kline 정신의학 연구소의 연구실에서 Nixon과 그의 동료 Philip Stavrides는 알츠하이머 뇌 조직의 현미경 이미지를 관찰하고 있습니다.
Quanta 매거진의 Karen Dias
마약과 무너진 희망
아밀로이드 가설에 대한 약물 실험과 실험적 테스트에서 실망스러운 결과가 나오기까지는 오랜 시간이 걸리지 않았습니다. 1999년 제약회사인 엘란(Elan)은 아밀로이드 단백질을 공격하도록 면역체계를 훈련시키는 백신을 개발했습니다. 그러나 회사는 백신을 접종받은 일부 환자에게 위험한 뇌 염증이 발생했기 때문에 2002년에 임상시험을 중단했습니다.
그 후 몇 년 동안 몇몇 회사에서는 아밀로이드에 대한 합성 항체의 효과를 테스트한 결과 이를 투여받은 알츠하이머 환자의 인지에 변화가 발생하지 않는다는 사실을 발견했습니다. 다른 약물 실험에서는 부모 APP 단백질에서 아밀로이드 베타를 절단하는 효소를 목표로 했으며, 일부에서는 환자의 뇌에 있는 기존 플라크를 제거하려고 했습니다. 이들 중 어느 것도 원하는 대로 작동하지 않았습니다.
2017년까지 146개의 알츠하이머병 치료 약물 후보가 실패한 것으로 간주되었습니다. 오직 4가지 약물만이 승인되었으며, 이 약물들은 질병의 근본적인 병리학이 아닌 질병의 증상을 치료했습니다. 결과가 너무 실망스러워서 2018년에 화이자는 알츠하이머병 연구에서 손을 뗐습니다.
14개의 주요 임상시험 결과를 비교한 2021년 검토에서는 세포외 아밀로이드를 줄이는 것이 인지 능력을 크게 향상시키지 못하는 것으로 확인되었습니다. 염증이나 콜레스테롤과 같은 아밀로이드 이외의 표적에 초점을 맞춘 실험에서도 실패가 있었지만, 이러한 대안에 대한 실험은 훨씬 적었고 따라서 실패도 훨씬 적었습니다.
워싱턴 대학의 부교수인 제시카 영(Jessica Young)은 “정말 암울했다”고 말했다. 그녀는 학교를 다니면서 처음에는 세포생물학, 그 다음은 신경생물학, 마지막으로 구체적으로 알츠하이머 연구를 공부하면서 임상시험이 실패한 후의 임상시험을 지켜보았습니다. 그녀는 “진정으로 변화를 만들고 싶어하는 젊은 과학자들에게는 낙담스러운 일”이라고 말했습니다. "예를 들어, 이 문제를 어떻게 극복할 수 있나요? 작동하지 않습니다."
그러나 한 가지 짧은 밝은 점이 있었습니다. 2016년 Biogen이 개발한 약물인 aducanumab의 초기 시험에서 아밀로이드 플라크를 줄이고 알츠하이머 환자의 인지 저하를 늦추는 효과가 있는 것으로 나타났습니다. 저자는 Nature에 보고했습니다. .
그러나 2019년 바이오젠은 아두카누맙이 효과가 없다며 3상 임상시험을 중단했다. 다음 해, 데이터를 재분석하고 결국 아두카누맙이 일부 환자 집단을 대상으로 한 임상시험에서 효과가 있다고 결론을 내린 후 바이오젠은 식품의약국(FDA)에 해당 약품에 대한 승인을 요청했습니다.
FDA는 아두카누맙의 이점이 위험을 능가하기에는 너무 미미해 보인다고 주장하는 과학 고문들의 반대에도 불구하고 2021년에 아두카누맙을 승인했습니다. 아밀로이드 가설에 충실한 몇몇 연구자들조차 이 결정에 격분했습니다. Medicare는 약품 비용을 부담하지 않기로 결정했기 때문에 aducanumab을 복용하는 유일한 사람들은 임상 시험 중이거나 본인 부담으로 비용을 지불할 수 있습니다. 주로 아밀로이드 가설에 중점을 둔 30년 간의 글로벌 연구 끝에 아두카누맙은 질병의 진행을 늦추기 위한 근본적인 신경생물학을 목표로 하는 유일한 승인된 약물입니다.
"가장 아름다운 가설을 세울 수 있지만 치료 효과가 나타나지 않으면 아무 가치도 없습니다."라고 닉슨은 말했습니다.
'한 번만 더 실험'
물론, 임상시험의 실패가 반드시 그 기반이 되는 과학이 유효하지 않다는 것을 의미하는 것은 아닙니다. 실제로 아밀로이드 가설 지지자들은 임상시험에 등록한 환자들이 질병 진행 초기에 항아밀로이드 약물을 투여받지 않았기 때문에 시도한 치료법 중 상당수가 실패했을 수 있다고 종종 주장해 왔습니다.
이러한 방어의 문제는 알츠하이머병의 원인이 무엇인지 확실히 아는 사람이 없기 때문에 개입이 얼마나 일찍 이루어져야 하는지 알 방법이 없다는 것입니다. 위험 요인은 50세 또는 15세에 발생할 수 있습니다. 이러한 위험 요인이 인생의 아주 초기에 발생한다면 수십 년 후에 발생하는 질환의 결정적인 원인이 될까요? 그렇게 조기에 처방해야 한다면 잠재적인 치료법이 얼마나 유용할까요?
닉슨은 “아밀로이드 가설은 시간이 지나면서 진화해 왔으며, 일부 측면에 의문을 제기하는 새로운 발견이 나올 때마다 다른 가설로 변모한다”고 말했습니다. 그러나 세포외 아밀로이드 플라크가 다른 모든 병리의 원인이라는 근본적인 전제는 동일하게 유지되었습니다.
대체 이론을 연구하는 연구원인 스몰(Small)은 고무적인 결과를 위해 계속 숨을 죽이고 있는 몇몇 아밀로이드 캐스케이드 지지자들이 “냉정한 과학자에서 조금 더 이념적이고 종교적인 모습으로 바뀌었다”고 말했습니다. "그들은 항상 '한 번만 더 실험'하는 자기실현적인 세상에 살고 있습니다. 이는 과학적으로 말이 되지 않습니다."
더욱이 Small은 약물 실험이 실패하는 동안 새로운 과학적 발견이 근본적인 가설에도 구멍을 뚫고 있다고 지적합니다. 예를 들어, 신경영상 연구에서는 뇌에 아밀로이드가 많이 쌓인 채 사망한 일부 사람들의 경우 치매나 기타 인지 문제를 겪은 적이 없다는 이전 부검 결과가 확인되었습니다.
The failures also lend more significance to an “anatomical mismatch” that Alzheimer noted more than a hundred years ago:The two brain regions where the neural pathology of Alzheimer’s disease starts — the hippocampus and the nearby entorhinal cortex — generally show the least accumulation of amyloid plaques. Instead, amyloid plaques first get deposited in the frontal cortex, which gets involved in later stages of the disease and doesn’t show a lot of cell death, Small said. Decades can pass between the first appearance of amyloid and tau deposits and the neural death and cognitive decline seen in the disease — which raises questions about the causal connection between them.
The hypothesis took another hit last July when a bombshell article in Science revealed that data in the influential 2006 Nature paper linking amyloid plaques to cognitive symptoms of Alzheimer’s disease may have been fabricated. The connection claimed by the paper had convinced many researchers to keep pursuing amyloid theories at the time. For many of them, the new exposé created a “big dent” in the amyloid theory, Patira said.
메릴 셔먼/Quanta 매거진
메릴 셔먼/Quanta 매거진
Aisen acknowledges that science should encourage researchers to take different approaches. “But of course, in academic medicine and in commercial science, everybody has a lot riding on the outcome,” he said. “Careers are dependent upon the answer.”
And there was a lot riding on the amyloid hypothesis. It takes on average more than a decade and $5.7 billion to develop a single drug for Alzheimer’s disease. “Pharmaceutical companies are not shy in saying that they’ve invested many billions of dollars in this,” Nixon said.
Perhaps because of those heavy commitments and the near lock that the amyloid hypothesis had on public attention, some researchers faced pressure to accept it even after its unsuccessful track record was clear.
When Travaglini was a first-year graduate student at Stanford University in 2015, he was drawn to Alzheimer’s research as a focus for his doctoral thesis. It felt like a natural choice:His grandmother had been officially diagnosed with the disease, and he had already spent dozens of hours scouring the medical literature for information that might help her. He sought out the advice of two professors who were teaching a cell biology class he was taking.
“They were like, ‘Don’t even focus your class project on that,’” Travaglini said. They assured him that Alzheimer’s was basically already solved. “It’s going to be amyloid,” he remembers them saying. “There’s going to be anti-amyloid drugs that are going to work in the next two or three years. Don’t worry about it.”
Travaglini then went to a third professor who also told him to steer clear of Alzheimer’s, not because it was going to be solved but because “it’s just too complicated.” Tackle Parkinson’s instead, the professor said:Scientists had a much better sense of that disease, and it was a much simpler problem.
Travaglini shelved his plans to work on Alzheimer’s disease and instead did his thesis on mapping the lung.
Researchers who were already committed to non-amyloid approaches to Alzheimer’s say that they ran into a lot of resistance. There were many people who “suffered under the yoke of the amyloid people,” Small said. They couldn’t get grants or funding — and they were, in general, discouraged from pursuing the theories they really wanted to pursue.
“It was frustrating trying to get different stories out there,” Weaver said. It’s been “an uphill struggle” to get funding for his non-amyloid work.
When George Perry, a professor at the University of Texas, San Antonio put forth his theories that amyloid was coming from inside the neurons, “everybody hated it,” he said. “I discontinued the work because I couldn’t get funding for it.”
“There isn’t some great conspiracy or anything” to ban alternative approaches, said Rick Livesey, a professor of stem cell biology at University College London. But he notes that “there are some issues around innovation in dementia research.”
In 2016, Christian Behl, a professor of biochemistry at the University Medical Center of the Johannes Gutenberg University of Mainz in Germany, took the bold step of organizing a meeting called “Beyond Amyloid,” an open-ended discussion of new ideas about the causes of Alzheimer’s disease. “I personally got quite some criticism from different colleagues out of the amyloid fields that disliked the idea to do such a meeting,” he said.
Enlarged Endosomes
Despite the obstacles, some non-amyloid-cascade research did make landmark progress during the early 2000s. In particular, a critical finding around the turn of the millennium reinvigorated interest in the lysosomal explanation.
Anne Cataldo, a postdoctoral fellow in Nixon’s lab, was studying the properties of organelles called endosomes in Harvard’s donated brains. Endosomes are a highly dynamic network of vesicles that sit under the cell membrane and aid lysosomes. Their job is to take in proteins and other materials from outside the cell, sort them, and ship them where they need to go — sometimes to the lysosomes for autophagy. (Think of endosomes as a cell’s version of FedEx, said Young.)
Cataldo noticed that in the brains from Alzheimer’s patients, the endosomes in neurons were abnormally large, as though the endosomes were struggling to process the proteins they were picking up. If molecules slated for destruction don’t get labeled, recycled or shipped properly, that disruption of the endosomal-lysosomal pathway can trigger a cascade of problems both inside and outside cells. (Imagine unsorted, undelivered packages piling up in the fleet of FedEx trucks.)
The endosome enlargement might have seemed like just a consequence of the increasing brain pathology except for two important points:It didn’t happen in the brains of people with other neurodegenerative diseases that they examined, only Alzheimer’s. And the enlargement started happening before amyloid plaques were deposited.
“That finding was very pivotal,” Nixon said.
Furthermore, Cataldo showed that the endosomes were enlarged in people who did not yet have symptoms of Alzheimer’s but who carried a mutation, APOE4 , that affected how their body handles cholesterol. APOE4 is the most significant genetic risk factor ever found for late-onset Alzheimer’s. (It’s the mutation that the actor Chris Hemsworth, famous as the movie superhero Thor, recently learned that he carries.) People who have one copy of APOE4 have a two- to threefold elevated risk of developing Alzheimer’s; people like Hemsworth who have two copies have an eight-to twelvefold elevated risk.
Cataldo, Nixon and their colleagues published their findings in 2000. Since then, evidence has implicated lysosomal disruptions in problems ranging from neurodegenerative diseases to “lysosomal storage diseases,” in which toxic molecules pile up in lysosomes instead of breaking down. It was also discovered that when APP is cleaved to make amyloid-beta in neurons, it happens inside their endosomes. And studies have shown that the endosomal-lysosomal system routinely starts to slow down and malfunction in aging cells — a fact that has made these organelles into hot topics for longevity research.
Nixon suspects that the endosomal-lysosomal pathway, the amyloid cascades, neuroinflammation and other processes all contribute to Alzheimer’s as elements of a disease model that he sometimes calls “the elephant.”
Karen Dias for Quanta Magazine
Cataldo died in 2009, and work on endosomes in Nixon’s lab and with his collaborators stalled. But Small and his team were knee-deep in this research area at the time. In 2005, they found evidence that in certain endosomes, a complex of proteins known as a retromer might be malfunctioning in Alzheimer’s disease and triggering endosomal traffic jams that cause amyloid to accumulate in neurons.
The Persuasive Power of Genetics
Just as the genetics experiments in Hardy’s lab and others first helped propel the amyloid cascade hypothesis to prominence, genetics did something similar for the alternative hypotheses over the past 15 years. “Genetics is definitely seen as the anchor for people to try and make sense of stuff,” Livesey said.
Starting in 2007, massive statistical studies of the genome identified dozens of new genetic risks for Alzheimer’s. These genes were generally far weaker in their effects than APOE4 , but they all increased the likelihood that someone might develop Alzheimer’s. They also directly connected the late-onset forms of the disease to multiple biochemical pathways in cells, including the immune system, cholesterol metabolism and the endosomal-lysosomal system. Many of these genes were also among the earliest to become active in Alzheimer’s disease. These discoveries were when others started to believe “this is meaningful,” Nixon said.
The endosomal-lysosomal hypothesis was not only becoming more concrete; it was looking increasingly likely to be an essential piece of the Alzheimer’s puzzle.
Supporters of the amyloid cascade hypothesis, however, still believe the genetics are on their side. The only three genes known to directly cause Alzheimer’s, rather than just increasing the risk for it, are for the proteins APP (the bane of the Jennings family), presenilin 1 and presenilin 2 — and mutations in all three of them cause pileups of amyloid.
“Anybody who looks at that and says amyloid is not causative is just either hiding their head in the ground, or they’re being disingenuous,” Tanzi said. “Genetics will set you free.”
But studies have also suggested that those genes could be involved in ways that don’t depend on the amyloid hypothesis. For example, in 2010, Nixon and his team reported that mutations in presenilin 1 disrupted lysosomal function. Evidence also suggested that all three causal genes are involved in making endosomes swell.
The debates about what the findings mean are still fierce, but many researchers in the Alzheimer’s field are feeling a rumbling beneath their feet as the field shifts toward the idea that “amyloid is not unimportant, but it’s not the only thing,” Nixon said. “Now there’s a sufficient number of people [on board] that I think the message is, ‘Do your own thing now.’”
Flowers of Dementia
On Nixon’s desk is a copy of the June issue of Nature Neuroscience , and next to it a mug that has the issue’s cover printed on it, given to him by the lead author of the study.
In the cover feature of that issue, Nixon and his team reported one of the most powerful pieces of evidence yet that the simple version of the amyloid hypothesis is wrong and that something deeper within neurons is fundamentally malfunctioning. If their findings in mice and a handful of human tissues hold true in follow-up studies, they could critically change our understanding of the origins of Alzheimer’s disease.
Using a novel probe, they fluorescently labeled lysosomes involved in autophagy in mice that had been genetically induced to develop Alzheimer’s disease. The probe allowed the researchers to watch the disease progress in living mice under a giant confocal microscope. The first of the resulting micrographs was “the most spectacular image that we’ve ever collected,” Nixon said. “It was so out of the realm of anything I had seen.” It showed structures in the brain that looked like flowers.
These “flowers” turned out to be neurons bulging with toxic accumulations of proteins and molecules. After a contest among the team members, the team decided to name these neurons “PANTHOS,” from the ancient Greek word for flower (ánthos) with an added “p” for poison.
Nixon and his group discovered that lysosomal dysfunctions can cause diseased neurons to erupt into structures they called PANTHOS. In micrographs, PANTHOS neurons look astonishingly like flowers, but they are dying cells.
Ju-hyun Lee
Further work revealed that the PANTHOS neurons were products of autophagy gone wrong. Normally in autophagy, highly acidic lysosomes carrying digestive enzymes fuse with vesicles carrying waste. The fusion results in a structure known as an autolysosome, in which the waste is digested and then recycled into the cell. In mice with Alzheimer’s, however, the autolysosomes were swelling with accumulations of amyloid-beta and other waste proteins. The lysosomes and autolysosomes were not acidic enough for the enzymes to digest the waste.
The neurons kept making more and more autolysosomes, each of which grew bigger and bigger. Soon they were poking into the cell membrane, pushing it outward to form the “petals” of the flower shapes that Nixon had seen. Engorged autolysosomes also accumulated in the center of the neuron, fusing with the organelles there and forming piles of amyloid fibrils that started to look like plaques.
Eventually, the autolysosomes burst and released their toxic enzymes, damaging and slowly killing the cell. The dead cell’s contents then leaked into the surrounding space — and started poisoning nearby cells, which in turn also became PANTHOS neurons before exploding. Microglia, cells that are part of the brain’s immune system, swooped in to clean up the mess, but in the process they also started damaging nearby neurons.
Nixon and his co-workers also realized something else:With traditional staining and imaging methods, the masses of proteins accumulating in the autolysosomes inside PANTHOS neurons would have looked exactly like classic amyloid plaques outside of cells. The extracellular amyloid plaques weren’t killing the cells — because the cells were already dead.
Their discovery implied that anti-amyloid therapies would be futile. “It’s like trying to cure a disease in someone who’s buried in the cemetery,” Nixon said. “Removing the plaque is removing the tombstone.”
Because their initial findings were in mice, the team searched for similar PANTHOS neurons in human samples. Knowing what to look for, they found them easily. Sitting at the controls of the confocal microscope that filled half of a dark and dusty room in Nixon’s lab, the research scientist Philip Stavrides toggled the field of focus up and down over one of the human Alzheimer’s brain samples. Bright bursts of the greens, reds and blues of the poisonous “flowers” filled the microscope’s screen.
메릴 셔먼/Quanta 매거진
“It is really a very interesting paper, and a step closer to the cause,” said Charlotte Teunissen, a professor of neurochemistry at the Amsterdam University Medical Centers. Understanding the mechanisms of early disruptions in Alzheimer’s disease could help not only in developing drugs, but also in identifying biomarkers, she added. The paper “was exceptional,” said Perry.
People have long debated which form of amyloid is most toxic and where it does the most damage, and this study provided ample evidence that intracellular amyloid may play an important role in the disease, Aisen said. What could be interesting now, he said, would be for neuropathologists to check how frequently and extensively these abnormalities appear in Alzheimer’s brains. For drug therapy research, he thinks there’s now “all the more reason to continue exploring small molecules that can penetrate into the cell and actually inhibit the enzymes that generate the amyloid-beta.”
Since the PANTHOS paper was published, Nixon and his team may have discovered why the lysosomes in Alzheimer’s patients are not acidifying properly. When APP is being digested in the endosome, one of the byproducts is amyloid-beta, but another one is a protein called beta-CTF. Too much beta-CTF inhibits the lysosome’s acidification system. Beta-CTF could therefore be another important potential target for drug development that has generally been ignored, Nixon said.
All the Parts of the Elephant
A week after he published the PANTHOS paper, Nixon and several other researchers were awarded the Oskar Fischer Prize, an award given at the University of Texas, San Antonio for novel ideas that gaze beyond prevailing theories of Alzheimer’s disease.
The award was originally intended to be for the one person who came up with the most comprehensive explanation of the causes of Alzheimer’s disease. But the founders eventually broke it up into multiple prizes “because it’s impossible to capture every different aspect” of such a complex disease, Nixon said.
Nixon won for his description of problems in the ability of endosomes to traffic proteins and lysosomes to clear proteins. Others won for their work on abnormalities in cholesterol metabolism, mitochondria, neural stem cells and neuron identities.
The hypothesized sequence of events in the pathology is murky; various arguments can be made for what comes first, second or third. But all the dysfunctional pathways — involving the endosomes and lysosomes, the immune system, cholesterol metabolism, mitochondria, neural stem cells and the rest — might be intertwined pieces of a single gigantic puzzle.
“They, in my mind, can all be integrated into one entity, which I call the elephant,” Nixon said. Endosomal-lysosomal dysfunctions, for example, could easily influence all the other pathways and send disruptions rippling throughout individual cells and the brain. But if the dysfunctions are intertwined, there might not be a single definitive trigger for Alzheimer’s disease.
Other researchers are also beginning to see Alzheimer’s disease less as a single discrete disorder than as an assortment of processes that go wrong together. If that’s true, treatments that target just one protein in this cascade, such as amyloid, might not have much of a therapeutic benefit. But a cocktail of drugs — say, one that targets the elephant’s legs, one that targets its tail and one that targets its trunk — might be enough to knock the animal down.
Nixon hopes to uncover the proteins other than amyloid that play a major role in endosomal-lysosomal dysfunction.
Karen Dias for Quanta Magazine
Still, too many people insist on casting the debate over what causes Alzheimer’s as an either-or problem, Nixon said. They chide him, arguing that his beliefs about the importance of the endosomal-lysosomal mechanism must mean that he doesn’t believe amyloid-beta has any role in the disease. “It’s like you can’t hold two relevant ideas in juxtaposition,” he said.
In Alzheimer’s disease, amyloid-beta may be one killer, but there could be a range of toxic accumulating proteins that are equally important in killing the cell, he said. Amyloid-beta is like a banana peel in a garbage can. “There’s a whole host of other garbage that might be even more disgusting than the banana peel,” Nixon said.
Small agrees that it could make the most sense for the endosomal-lysosomal hypothesis, the neuroinflammation hypothesis and the amyloid cascade hypothesis to combine at some point into one larger theory. “You can Occam’s-razor this,” he said.
The implications of taking this broader perspective could reach beyond the Alzheimer’s field. Clues gleaned from Alzheimer’s could help our understanding of other neurodegenerative disorders, such as Parkinson’s disease and amyotrophic lateral sclerosis (ALS, or Lou Gehrig’s disease) — and aging. The reverse could also apply:Weaver often reads the ALS and Parkinson’s literature as well, hoping that their insights “will flip over to our world,” he said.
New Drugs, New Theories
Enthusiasm for explanations beyond the amyloid cascade hypothesis doesn’t mean that people have lost interest in the anti-amyloid drugs now being tested. Aisen and many other researchers are still optimistic that we can build on the moderate success of lecanemab. Even if the drugs address only part of what’s wrong in Alzheimer’s disease, any improvement could be a lifeline for patients.
“Patients need something,” Weaver said. “And I really hope that one of these [ideas] turns out to be right.”
After so many years of drug failures, the lecanemab results were welcome news for Hardy. He flew from London to San Francisco so he could be present when the results were presented at the end of November at the Clinical Trials on Alzheimer’s Disease conference. He could have watched the results from home online, but he wanted to be part of the excitement and “to hear what other people think of the results.”
Even though Hardy helped to launch the amyloid cascade hypothesis decades ago and still believes in its power, he has also always been extremely receptive to evolving ideas.
In 2013, Hardy and his team discovered that mutations in a gene involved in the immune system could increase the risk of developing late-onset Alzheimer’s disease. Since then, he has shifted the focus of his lab to studying microglia. He suspects that amyloid deposits might activate microglia directly to cause damaging inflammation.
To many researchers, the immune system offers an appealingly flexible explanation for Alzheimer’s, one that fits with both the amyloid hypothesis and other ideas. A report in the July 2020 issue of The Lancet listed the variety of known risk factors for dementia, ranging from air pollution to repetitive head trauma to systemic infections. “I mean, it goes on and on,” Weaver said. “They’re different as night and day.”
The thread that connects them, he continued, is the immune system. If you bang your head and damage tissues, the immune system steps in to clean up the mess; if you get infected by a virus, your immune system wakes up to fight it; air pollution activates the immune system and causes inflammation. Studies have shown that even social isolation can lead to inflammation of the brain, and depression is a known risk factor for dementia, Weaver said.
The immune system is also intimately connected to the lysosomal system. “How cells use the lysosomal pathway to internalize, degrade or recycle proteins is critical to how a neuroimmune response may occur,” Young said.
But the endosomal-lysosomal network is also very finely tuned and has a multitude of moving parts that work differently in different types of cells. That makes it trickier to target, Young said. Still, she’s hopeful that there will be a burst of new clinical trials targeting this network in the next few years. Young, Small and Nixon are all working on targeting different aspects of this network.
Part of the allure of the amyloid cascade hypothesis was that it offered a simple solution to Alzheimer’s disease. Some of these other hypotheses bring in extra layers of complexity, but it’s a complexity that scientists — and a growing number of startups — now seem willing to tackle.
Waiting for Relief
Travaglini went back to Alzheimer’s research at a late stage of his doctoral work. In October 2021, he started at the Allen Institute, sifting through slices of brain samples from people who had died of the disease. He and his team are compiling the Seattle Alzheimer’s Disease Cell Atlas — a reference that will detail the effects of the disease on the brain’s diverse mix of cells. As part of that work, they are analyzing changes in the activity of more than a hundred kinds of cells in the cortex during the progression of Alzheimer’s disease.
“The cellular face of the disease is so important, because it puts all of these molecular changes and hypotheses into the context of the cell that they’re actually occurring in,” Travaglini said. If you put amyloid or tau protein on cells in a dish, the cells start to deteriorate and die. “But it’s not been so clear how different kinds of cells are changing.”
His work has already turned up interesting insights, such as the fact that the neurons most vulnerable to the disease are those that have made extra-long connections across the cortex of the brain — where much of our cognitive ability arises. Something about that type of cell could make it more susceptible to the disease, he said.
Travaglini and his co-workers have also seen an increase in the number of cells such as microglia, adding even more evidence to the idea that neuroinflammation is a major part of the process. They have also already uncovered a number of genes that are expressed improperly in the brains of people with Alzheimer’s disease, including genes linked to the lysosomal-endosomal network. Eventually, their work could help to uncover the timing of when things go wrong in specific cells, teasing apart one of the greatest mysteries of the disease.
Kyle Travaglini, his brother Colin, his grandmother and his grandfather.
Courtesy of Kyle Travaglini
Travaglini has tried to visit his grandparents as often as possible. A while ago, his grandmother needed to be moved into an assisted-living memory home; his grandfather went too. “He wanted to be with her,” Travaglini said.
They were constant companions since they met in Philadelphia in college; they married more than 60 years ago in Japan, where he was stationed for military service. It has always been hard on him to see her slip away, but it became even harder recently when he too was diagnosed with dementia, although not Alzheimer’s. He would speak lovingly of her, but then add “she doesn’t really like me anymore,” Travaglini said. The family would remind him that wasn’t true, that it was the disease.
Early in the morning of December 1, Travaglini’s grandmother died. She was 91.
Her Alzheimer’s had progressed too far for her to understand what her grandson was working on, but his grandfather at least had a chance to know that Travaglini pursued research in the dementia fields. “He was really proud of that,” Travaglini said.
Family support matters to researchers like Travaglini in more ways than one. Millions of families are volunteering to help test new drugs and new ideas to advance understanding of Alzheimer’s disease, knowing full well that the results likely won’t materialize soon enough to help them.
Until effective treatments are found, Patira will continue to treat the dementia patients in her care by holding their hands through the journey and helping them navigate their evolving relationships with their families. Her patients’ biggest fear is that they will no longer be able to recognize their grandchildren. “That’s painful to think for yourself,” she said. “And that’s painful to think for the loved ones.”
Research in the field, now more open to other alternatives, will continue to move along, with both good and bad news. “Even if the studies don’t work, you learn something from the failures,” Patira said. “It’s frustrating as a clinician, but it’s good for science.”
‘Carol Knew the Implications’
Shortly after Hardy’s discovery that the APP gene was why her family was so afflicted with Alzheimer’s, Carol Jennings quit her job as a teacher to work full-time supporting and advocating for Alzheimer’s disease research. In the following decades, she worked closely with Hardy and then with other researchers at University College London.
Jennings never took the genetic test for the APP mutation that led to her father, three aunts and an uncle — five out of the 11 people in her family — developing Alzheimer’s disease. “She didn’t think it was worthwhile, because there was nothing that we could do,” said Stuart Jennings, Carol’s husband, who is a Methodist minister and historian. “She would say, ‘I could get run over by a bus tomorrow; why worry about something that’s going to happen in 30 years’ time?’” Their two children have likewise not been tested.
In 2012, Carol Jennings was diagnosed with Alzheimer’s disease. She was 58 years old.
Carol Jennings is one of the very small fraction of people whom researchers can look at and say exactly why her brain has deteriorated. The brains of the vast majority of Alzheimer’s patients, whose disease isn’t tied to a specific gene, are more open to interpretation.
“The interesting thing is that the early symptoms were [that] the things that she did badly got worse,” Stuart Jennings said. “We all used to joke she could get lost going from the bedroom to the bathroom.” Eventually, that became literally true. She had always procrastinated, but she became very last-minute.
Then the things she was good at, like packing and organizing, started to deteriorate. It took years for her to get a formal diagnosis, but once she did, it was traumatic for the first couple of days, Stuart said:“Carol knew what the implications were.”
So she started giving instructions. When she dies, she told Stuart, her brain must be donated to the brain bank run by the team at University College London, as the brains of her other afflicted family members have been. She told him that he didn’t have to keep her at home if he couldn’t cope, but he must keep her clean. All the little details were ironed out. “She was brilliant. She got it all organized. I just supported her, really,” Stuart said.
He has managed to keep her at home, and UCL researchers continue to follow the Jennings family. Carol and Stuart’s son John works closely with them now, too.
As he spoke over Zoom, Stuart sometimes patted Carol’s head from his seat beside her, as she lay in bed with a cold. Because of her Alzheimer’s, she can’t get out of bed or talk anymore other than to give yes or no answers to certain prompts. During the conversation, she drifted in and out of sleep — but when she was awake and watching the interview, it didn’t feel as though she was silent.
Maybe in those moments some part of her was back onstage lecturing about Alzheimer’s disease, stringing words together with ease, inspiring and awing an audience. In her talks, she would stress the idea that “this is about families, not about test tubes and labs,” Stuart said. “That was quite powerful, I think, for the drug reps to hear.”
Carol wasn’t bothered that disease-altering treatments didn’t arrive in time to help her — to her, that was a small point. “Carol’s always worked on the principle that it’s for the children and for the next generations,” Stuart said.
Correction: December 8, 2022
This article initially credited the wrong photographer for the photos of Ralph Nixon. Those photos were taken by Karen Dias for Quanta Magazine.
