Habanero Pepper의 불 같은 찌르기, 끓는 찻 주전자의 두피 열기, 지구 호랑이 Tarantula의 극심한 물린, 심지어 햇볕에 닿는 후에 만지는 민감도조차도 피부와 혀의 신경 섬유에서 작동하는 정교한 분자 기계에 의해 가능합니다.
.TRPV1로 알려진 단백질은 15 년 전에 발견되었습니다. 과학자들은 그것이 열과 다양한 화학 물질을 감지 할 수 있다는 것을 알고 있었지만 정확히 어떻게 작동하는지는 미스터리로 남아있었습니다.
그러나 12 월에 과학자들은 단백질 구조의 고해상도 이미지를 처음으로 생성한다고보고했습니다. 모터의 청사진과 마찬가지로, 그 정보는 연구자들이 작은 장치가 온도에서 독소에 이르기까지 다양한 신호에 반응 할 수있는 방법과 급성 및 만성 통증에서 역할을하는 방법을 이해하는 데 도움이 될 것입니다. 결과는 궁극적으로 아편 제의 번거로운 부작용없이 새로운 진통제로 이어질 수 있습니다.
David Julius는 20 년 전에 TRPV1 사냥을 시작했습니다. 당시 과학자들은 수십 년 동안 칠리 페퍼에게 열을주고 통증을 연구하는 분자 인 캡사이신을 사용해 왔습니다. 그러나 그것이 어떻게 그 감각을 유발했는지에 대해서는 알려진 바가 거의 없었습니다. 다른 과학자들은 이미 수용체로 알려진 캡사이신에 결합하는 분자를 찾지 못했지만 줄리어스가 도전을하도록 유도했습니다. 샌프란시스코 캘리포니아 대학의 생물 학자 줄리어스는“사람들은 수년간 그것을 찾아서 신화적인 빛을 발했습니다. “이 어려운 것은 무엇입니까?”
그와 그의 팀은 1997 년에 대박을 치고 있었고, 포유류에서 거의 연구되지 않은 TRP (과도 수용체 전위) 이온 채널로 알려진 수용체의 구성원을 식별했다고보고했다. UCSF의 사무실에는 칠리 페퍼 넥타이와 같은 캡사이신 테마 선물이 흩어져있는 줄리어스 (Julius)는“그들은 일종의 수수께끼였다”고 말했다. 그의 실험실은 그 후 TRPV1과 일부 사촌에 대한 연구를 개척했으며, 멘톨, 마늘 및 와사비와 같은 천연 제품뿐만 아니라 감기를 감지 할 수 있습니다.
.가드 통로
포유류는 신체의 다른 부분에 거의 30 개의 다른 TRP 채널이 흩어져 있습니다. 6 ~ 9는 감지 온도에 관여합니다. TRPV1은 지금까지 가장 잘 연구 된 것입니다. 과학자들은 다른 TRP 채널에 대해 더 많이 배우고 있지만 많은 사람들의 기능은 알려지지 않았습니다.
피부와 혀를 질식시키는 신경 섬유에서 발견되는 TRPV1 분자는 뉴런의 내부와 외부 사이의 게이트 통과처럼 작용하는 채널을 형성합니다. 칠리 페퍼에 물리면 캡사이신은 채널에 묶여 게이트를 엽니 다. 하전 입자가 세포로 돌진하여 통증의 메시지를 뇌에 보내는 전기 활동을 유발합니다. 열차를 마시면서 열 자체가 게이트를 열면 마찬가지입니다.
그러나 TRPV1은 단순히 화학 물질이나 온도를 감지하지 않습니다. 그것은 작은 컴퓨터처럼 작용하여 환경에 대한 정보를 수집하여 추가 부상으로부터 우리를 보호하는 데 도움이됩니다. 그것은 특정 감각을 더욱 고통스럽게 느끼게 할 수 있으며, 우리에게 돌 보도록 경고합니다. 과학자들은 이전 실험에서 채널이 통증을 증폭시키기 위해 볼륨 손잡이처럼 작용할 수 있음을 알고 있습니다. 예를 들어, 캡사이신과 함께 뿌려서 열에 대한 임계 값을 낮추십시오. 그래서 고추 후추를 먹은 후 뜨거운 차가 더 뜨겁게 느껴집니다. 햇볕과 같은 피부의 손상은 비슷한 영향을 미칩니다. 그것은 캡사이신처럼 작용하는 염증성 분자를 방출하여 채널을 쉽게 열 수 있고 피부가 열이나 화학 물질과 같은 추가 위험에 과민하게 만듭니다.
.새로 해결 된 구조는 다른 화학 물질에 대한 반응으로 채널이 어떻게 변화하는지 설명하는 데 도움이되며, 다른 트리거가 게이트를 열는 방법에 대한 정교한 시스템을 보여줍니다. TRPV1 채널은 단순한 입구 대신 12 월에 Nature에 발표 된 새로운 발견에 따르면 이중 에어 록과 유사한 두 개의 문으로 보호됩니다. 채널에는 두 개의 게이트가 있습니다. 하나는 셀 내부를 향하고 하나는 외부를 향합니다. 둘 다 이온이 흐르도록 열어야합니다.
캡사이신 또는 부상 후 면역계가 방출되는 염증성 분자와 같은 일부 화학적 유발 요인은 WD-40과 같이 작용하여 게이트가 더 자주 열리도록 장려합니다. Spider Toxins와 같은 다른 사람들은 문앞처럼 행동하여 열린 상태를 유지합니다. 새로운 연구 중 하나에서, 연구원들은 세 가지 다른 트리거, 캡사이신, 다육 식물로부터의 캡사이신 유사 분자 및 거미 독소를 사용하여 TRPV1의 이미지를 캡처했습니다. 그들은 캡사이신과 유사한 분자가 내부 게이트 근처에 결합되었고, 거미 독소는 외부 게이트 근처에 묶여 있음을 발견했다. 이 화학 물질에 노출되면 두 게이트가 모두 열려있을 가능성이 높아져 열이나 다른 화학 물질에 더 민감 해집니다.
샌디에고의 Scripps Research Institute의 신경 과학자 인 Ardem Patapoutian은“놀라운 기술적 업적입니다. "이것은 막 단백질의 구조를 작업하는 사람에게 큰 발견입니다."
TRPV1의 가장 특이한 특성 중 하나는 열을 감지하는 능력입니다. 온도에 잘 조정 된 소수의 분자 채널 중 하나입니다. Julius의 팀이 Capsaicin 수용체를 발견하기 전에는 힌지가 분명해 보이지만, 같은 분자가 칠리 페퍼와 고온에 반응 할 것으로 예상하지는 않았습니다. Howard Hughes Medical Institute와 제휴 한 Patapoutian은“우리가 알고있는 대부분의 수용체는 소분자 및 단백질과 같은 화학 물질에 의해 활성화됩니다. "여기에는 절묘한 온도 센서 인 분자가 있습니다. 신체의 온도계 역할을합니다."
.과학자들은 이제 열이 채널의 모양을 어떻게 변화시키는 지 알아 내려고 노력하고 있습니다. 이미 온도가 열릴 수 있다는 것을 알고 있지만 정확히 어떻게 알지 못합니다. 그들은 또한 부상에 대한 반응으로 우리 몸에 의해 생성 된 분자가 정교한 센서에 어떤 영향을 미치는지, 그리고 우리의 통증에 대한 우리의 인식을 조사하고자합니다.
.구조적 성공
Julius Lab은 뱀과 뱀파이어 박쥐와 같이 그의 학생들이 공부 한 동물의 화학 다이어그램과 동물 사진의 절충주의 혼합을 자랑합니다. 그 동물들은 연구원들이 채널의 작동 방식을 파악하는 데 사용한 방법 중 하나를 반영합니다. 다양한 동물로부터 캡사이신 수용체의 DNA 서열을 비교하면 채널의 가장 중요한 부분을 정확히 찾아 낼 수있다. 예를 들어 조류는 화학 물질을 감지 할 수 없으므로 조류와 인간 서열의 차이를 분석하면 매운 화합물을 감지하는 데 중요한 부분을 식별하는 데 도움이 될 수 있습니다. 단백질의 캡사이신 또는 다른 화학 물질에 결합하는 능력을 변경하는 유전자 오류도 도입하면 다른 기능에 필수적인 영역도 강조합니다. 그러나이 접근법은 채널의 모습이나 캡사이신에 묶일 때 어떻게 변하는지를 밝히지 않습니다. 그러한 그림은 애매 모호한 것으로 판명되었습니다.
약 6 년 전, 줄리어스의 박사후 연구원 중 한 명인 Erhu Cao는 채널의 구조를 해독하기 시작했습니다. CAO는 먼저 X- 선 결정학이라는 복잡한 단백질의 구조를 연구하는 가장 일반적인 기술을 시도했습니다. 그러나 실패했습니다. 줄리어스는 채널에 전력을 제공하는 동일한 속성 (다른 트리거에 대한 응답으로 모양을 바꿀 수있는 능력)이 명확한 그림을 포착하려는 노력을 막았다 고 추측합니다. 다행스럽게도 Julius Lab 위의 2 층만이 생물 생리 학자 Yifan Cheng은 단일 입자 전자 Cryomicroscopy라는 새로운 기술을 정제하고있었습니다. Cheng의 최근 이미징 기술의 발전은 원자 단백질을 원자 세부 사항으로 캡처하는 데 필요한 해상도를 달성했습니다. 줄리어스는“독소가 있거나없는 초기 [이미지]를 보는 것은 숨 막히게 아름답다”고 말했다. "이것은 전환을 통과 할 때 어떤 부품이 움직이는 지 등 채널의 구조적으로 중요한 부분에 대한 많은 정보를 제공합니다."
.대부분의 막 채널에서 과학자들은 하나의 구조로 구조를 연구하는 것으로 제한되어 있습니다. 그러나 새로운 기술을 사용하여 연구원들은 개방, 폐쇄 및 부분적으로 개방 된 세 가지 주를 포착했습니다. 하버드 대학교 (Harvard University)의 구조적 생물학자인 Rachelle Gaudet은“우리는 Chili Peppers의 화합물이 어디에 묶여 있는지에 대한 첫 번째 견해를 얻을 수 있습니다.
이 기술을 통해 과학자들은 이제 다른 TRP 채널과 모양의 변화가 자신이하는 일에 어떤 영향을 미치는지 탐구 할 수 있습니다. Gaudet은“각 TRP 채널은 셀 내부에 많은 부분이 있으며 다른 유형의 TRP 채널마다 다릅니다. "아마도 다양한 기능의 다양성은 세포 내 부분에서 비롯됩니다."
또한 원자 수준에서 다른 많은 분자 기계의 구조를 연구 할 수 있어야합니다. Cheng은“다른 막 단백질을 연구 할 수있는 엄청난 기회를 열 것이라고 생각합니다.
통증이 타락 할 때
Capsaicin은 고통, 즐거움 및 구호 사이의 선을 치는 것 같습니다. 이 화합물은 장난스럽게 이름이 붙은 뜨거운 소스에서 발견됩니다.“Congealed Dragon 's Blood”는 Chilliworld의 가장 뜨거운 뜨거운 소스 목록과 처방전없이 구입할 수있는 통증 연고에서 3 위를 차지했습니다. 줄리어스는 초기 연소 감을 유발 한 후, 캡사이신은 TRPV1 채널을 탈감작시키는 데 장기적으로 영향을 미칠 수 있으며 신경 섬유가 크게, 이러한 통증 감지 신경을 침묵시킬 수 있다고 이론화합니다.
.우리 말초 신경계에있는 TRPV1 및 기타 TRP 수용체를 조절하는 것을 목표로하는 진통제 개발은 아편 제에 대한 더 나은 대안, 전반적인 신경 활동에 영향을 미치고 호흡, 경보 및 기타 필수 기능에 영향을 줄 수있는 진통제에 대한 더 나은 대안을 제공 할 수 있습니다. 줄리어스는“당신이 주변에 가까워 질수록 고통스러운 방식으로 중재해야 할 가능성이 높아집니다.”위험한 부작용없이 줄리어스는 말했습니다.
그러나 화합물은 자체 단점을 가지고있을 수 있습니다. 일부 초기 후보자들은 인간 테스트 중에 문제가있는 부작용을 보여 주었다. 약물을 복용하는 일부 사람들은 비정상적으로 높은 온도를 개발했거나 물과 같은 위험한 열을 제대로 감지 할 수 없었습니다. 새로 해결 된 구조는 약물 제조업체가 채널을 민감하지만 열 센서에 영향을 미치지 않는 염증 신호를 차단하는 화학 물질을 찾는 데 도움이됩니다. Julius는“구조를 이해하면 더 많은 구조 기반 약물 설계를 생각할 수 있습니다. "통증은 분자 시대로 도약했습니다."
