더 간단한 수학은 미생물 네트워크의 복잡성을 길들입니다

지난 세기 동안 과학자들은 지구의 숲, 평원 및 바다를 채우는 다양한 유기체의 생태 학적 상호 작용에 능숙 해졌습니다. 그들은 식물에 의해 구동되는 탄소 사이클에서 사자와 가젤의 행동을 지시하는 포식자-프리 역학에 이르기까지 다양한 시스템을 설명하기 위해 강력한 수학 기술을 확립했습니다. 그러나 수백 또는 수천 개의 미세한 종을 포함 할 수있는 미생물 공동체의 내부 작업을 이해하면 훨씬 더 큰 도전이됩니다.

미생물은 서로에게 영양을 공급하고 화학 전쟁에 참여합니다. 그들의 행동은 그들의 공간적 배열과 이웃의 정체성으로 변화한다. 그것들은 별도의 종의 집단으로서, 또한 때로는 단일 유기체와 유사 할 수있는 응집력있는 전체로서 기능한다. 이 지역 사회에서 수집 된 데이터는 놀라운 다양성을 나타내지 만 근본적인 통일 구조를 암시합니다.

과학자들은 그 구조를 조작하기를 희망하기를 희망하기 때문에 그 구조가 무엇인지 놀리기를 원합니다. 미생물 공동체는 바다와 토양, 식물과 동물의 모든 모양과 크기의 생태계를 정의하는 데 도움이됩니다. 일부 건강 상태는 사람의 장에서 미생물의 균형과 관련이 있으며 크론 병과 같은 몇 가지 조건에서는 발병 및 심각성에 대한 인과 관계가 알려져 있습니다. 다양한 환경에서 미생물의 균형을 제어하면 다양한 질병을 치료하거나 예방하거나 작물 생산성을 향상 시키거나 바이오 연료를 만드는 새로운 방법을 제공 할 수 있습니다.

그러나 이러한 수준의 통제력에 도달하기 위해 과학자들은 먼저 미생물 공동체의 구성원이 상호 작용하는 모든 방법을 해결해야합니다. Nature Communications 에 출판 된 논문에서 지난 달, 하버드 의과 대학의 통계 물리학자인 양 요 리우 (Yang-Yu Liu)가 이끄는 연구원 팀은 일부는 거의 없지만 일부는 강력한 장애물을 다루는 접근법을 제시했다.

많은 생물 학자들은 실제로 그 접근법의 유용성에 대해 회의적입니다. 그러나이 방법이 생산적이든 아니든, 새로운 논문은 미생물이 어떻게 상호 작용하는지 이해하고 현장에서 가장 큰 미지의 미지를 밝히기 위해 점점 커지는 작업과 합류합니다. 미생물 커뮤니티의 주요 변화자가 미생물 자체인지 주변 환경인지 여부.

스냅 샷에서 더 많은 수집

Memorial Sloan Kettering Cancer Center의 계산 생물학자인 Joao Xavier는“우리는 미생물이 서로 상호 작용하는 방식의 기본 메커니즘에 대해 거의 이해하지 못합니다. Memorial Sloan Kettering Cancer Center의 계산 생물학자인 Joao Xavier는“이 단계에서 데이터 분석에서 나오는 방법을 사용 하여이 문제를 이해하려고 노력하는 것은 정말 중요합니다.”

그러나 그러한 통찰력을 얻기위한 현재 전략은 이미 수집 된 풍부한 데이터를 사용할 수 없습니다. 기존 접근법에는 시간 시리즈 데이터가 필요합니다. 오랜 시간 동안 동일한 호스트 나 커뮤니티에서 반복적으로 측정됩니다. 한 종에 대한 확립 된 인구 역학 모델로 시작하여 과학자들은 이러한 측정을 사용하여 시간이 지남에 따라 특정 종이 다른 종에 어떤 영향을 미치는지에 대한 가정을 테스트 할 수 있으며, 그들이 찾은 내용에 따라 데이터에 맞게 모델을 조정합니다.

이러한 시계열 데이터는 얻기가 어렵고 결과를 얻으려면 많은 것이 필요합니다. 더욱이, 샘플이 항상 비교적 안정적인 미생물 군집에서 신뢰할 수있는 추론을 생성 할만 큼 충분히 유익한 것은 아닙니다. 과학자들은 시스템을 교란시키기 위해 미생물 종을 추가하거나 제거함으로써보다 유익한 데이터를 얻을 수 있지만, 그렇게하면 사람들의 장내 미생물을 연구 할 때 윤리적이고 실용적인 문제가 발생합니다. 그리고 시스템의 기본 모델이 적합하지 않다면 후속 분석은 매우 타락 할 수 있습니다.

시계열 데이터 수집 및 작업은 매우 어렵 기 때문에 수백 명의 개인의 미생물 커뮤니티를 특징 짓는 인간 미생물 프로젝트에 의해 수집 된 정보를 포함하여 대부분의 미생물 측정은 다른 범주에 속하는 경향이 있습니다 :단면 데이터. 이러한 측정은 정의 된 간격 동안 별도의 미생물 집단의 스냅 샷 역할을하며, 여기서 변화의 연대기를 추론 할 수 있습니다. 트레이드 오프는 단면 데이터가 훨씬 쉽게 구할 수 있지만 이들과의 상호 작용을 유추하는 것은 어려웠다는 것입니다. 그들이 얻는 모델링 된 행동 네트워크는 직접 효과보다는 상관 관계를 기반으로하며, 이는 유용성을 제한합니다.

두 가지 유형의 미생물 A 및 B를 상상해보십시오. A의 풍부함이 높으면 B의 풍부도가 낮습니다. 그 부정적인 상관 관계가 반드시 A가 B에 직접 해를 끼친다는 것을 의미하지는 않습니다. 반대의 환경 조건 하에서 A와 B가 번성하거나 세 번째 미생물 C는 인구에 대한 관찰 된 영향을 담당 할 수 있습니다.

그러나 이제 Liu와 그의 동료들은 단면 데이터가 결국 직접적인 생태 학적 상호 작용에 대해 말할 수 있다고 주장합니다. Xavier는“시간 시리즈 데이터가 필요하지 않은 방법은 많은 가능성을 창출 할 것입니다. "그러한 방법이 작동하면 이미 존재하는 많은 데이터가 열릴 것입니다."

더 간단한 프레임 워크

Liu의 팀은 더 간단하고 근본적인 접근 방식을 취함으로써 이러한 데이터 산맥을 선별합니다. 다른 미생물 종의 구체적이고 정밀하게 교정 된 효과를 측정하는 데 걸리는 대신 Liu와 그의 동료들은 광범위한 질적 레이블과의 상호 작용을 특징으로합니다. 연구자들은 두 종 사이의 상호 작용이 양성 (종 A가 종 B의 성장을 촉진), 음성 (A 억제) 또는 중립인지 여부를 단순히 추론한다. 그들은 지역 사회에서 발견되는 모든 종에 대해 양방향으로 이러한 관계를 결정합니다.

LIU의 연구는 단일 종에 의해서만 다른 지역 사회의 단면 데이터를 사용한 사전 연구를 기반으로합니다. 예를 들어, A가 평형에 도달 할 때까지 A가 혼자 자라서 B가 도입되면 B가 유익한 지, 유해한 지, a.

LIU 기술의 가장 큰 장점은 관련 샘플이 둘 이상의 종에 따라 다를 수 있다는 것입니다. 실제로, 그의 연구 결과에 따르면, 필요한 샘플의 수는 시스템의 미생물 종의 수와 선형 적으로 스케일링됩니다. (비교하면, 일부 인기있는 모델링 기반 접근법으로 인해 시스템의 종 수의 제곱으로 인해 샘플의 수가 증가했습니다.)“저는 매우 크고 복잡한 생태계의 네트워크 재건에 대해 이야기 할 때 정말 고무적이라고 생각합니다.”라고 Liu는 말했습니다. "충분한 샘플을 수집하면 인간 장내 미생물 총과 같은 생태 네트워크를 매핑 할 수 있습니다."

이러한 샘플을 통해 과학자들은 네트워크의 두 미생물 균주 사이의 상호 작용을 광범위하게 정의하는 징후 (양성, 음성, 0)의 조합을 제한 할 수 있습니다. 시카고 대학의 생태 학자 인 Stefano Allesina는“그러한 제약이 없으면 가능한 조합은 천문학적입니다. "전형적인 인간 미생물 군은 10,000 종 이상의 종을 가지고 있습니다." Liu의 작품은“모든 가능성을 철저하게 검색하는 대신 가장 유익한 제품을 사전 컴퓨팅하고 훨씬 더 빠른 방식으로 진행하는 알고리즘을 나타냅니다.

아마도 가장 중요한 것은 LIU의 방법으로, 연구원들은 미생물들 사이의 상호 작용이 무엇인지에 대한 모델을 전제 할 필요가 없을 것입니다. Urbana-Champaign 일리노이 대학교 (University of Illinois)의 복잡한 시스템을 연구하는 박사후 연구원 인 Karna Gowda는“이러한 결정은 종종 주관적이고 추측에 개방적 일 수 있습니다. "이 연구의 강점은 특정 모델에 의존하지 않고 데이터에서 정보를 얻는다는 것입니다."

대신, 과학자들은이 방법을 사용하여 특정 커뮤니티의 상호 작용이 고전 인구 역학의 방정식을 따를 때 확인할 수 있습니다. 그러한 경우,이 기술은 일반적인 방법을 희생하는 정보, 즉 상호 작용의 구체적인 강점과 종의 성장률을 추론 할 수있게한다. Liu는“우리는 부호 패턴뿐만 아니라 실수를 얻을 수 있습니다.

시험에서, 8 종의 미생물 공동체로부터의 데이터가 제공 될 때, Liu의 기술은 예루살렘 히브리 대학교의 시스템 생물 학자 인 Jonathan Friedman의 78 %를 포함하는 추론 된 상호 작용 네트워크를 생성했다. 프리드먼은“내가 예상했던 것보다 낫다”고 말했다. "내가 한 실수는 내가 측정 한 실제 상호 작용이 약한 경우였습니다."

Liu는 결국 방법을 사용하여 인간 미생물 군집과 같은 지역 사회에 대한 추론을하기를 희망합니다. 예를 들어, 그와 그의 동료 중 일부는 6 월에 biorxiv.org에 사전 인쇄물을 게시하여 원하는 미생물 구성을 향해 커뮤니티를 밀기 위해 필요한 최소 "운전자 종"을 식별 할 수있는 방법을 자세히 설명했습니다.

더 큰 질문

현실적으로, 미세 조정 미생물에 대한 Liu의 목표는 미래에 멀리 있습니다. 예를 들어, 그의 접근 방식은 심각한 기술적 한계에 의해 방해를받습니다. 예를 들어, 샘플에서 각 종의 절대적인 풍부함에 대한 데이터에 의존합니다. 실제로는 거의 모든 미생물 데이터가 기록 된 거의 모든 미생물 데이터를 수집했습니다. 이들 실험에서 수행 된 게놈 시퀀싱의 종류는 종이나 다른 분류 학적 그룹에 의해 미생물을 정확하게 분류하는 데 이상적이지 않다.

더욱이, 일부 과학자들은 훨씬 더 큰 개념 예약을 가지고있다.

일부 과학자들은 환경 적 요인을 고려하지 않고 귀중한 정보를 얻는 것이 불가능하다고 생각합니다. 보스턴 대학교의 생물 물리학자인 Pankaj Mehta는“저는 회의적입니다. 그는이 방법이 두 미생물 균주 사이의 관계가 공유 환경과 같이 변하지 않는다고 가정하기 때문에 의심 스럽다. Mehta는 실제로 그렇다면이 방법이 적용될 것이라고 말했다. "그들이 말하는 것이 사실이라면 정말 흥미로울 것"이라고 그는 말했다. 그러나 그는 그러한 사례가 널리 퍼질 지 의문을 제기하고 미생물이 한 번의 조건에서 경쟁 할 수 있지만 다른 환경에서 서로를 도울 수 있다고 지적합니다. 그리고 그들은 대사 경로를 통해 자신의 주변을 지속적으로 수정한다고 덧붙였다. "환경과 무관하게 미생물 상호 작용에 대해 어떻게 이야기 할 수 있는지 잘 모르겠습니다."

Yale University의 생태 학자 인 Alvaro Sanchez는 Mehta와 기계적, 자원 기반 모델에 대해 공동 작업 한 비판을 더욱 강화했습니다. 그는 환경이 미생물 공동체의 구성을 압도적으로 결정한다고 강조했다. 한 실험에서 그와 그의 동료들은 96 개의 완전히 다른 커뮤니티로 시작했습니다. 산체스는 모든 것이 같은 환경에 노출되었을 때, 시간이 지남에 따라 가족 내의 각 종의 풍부함이 샘플마다 크게 다르더라도 거의 동일한 비율로 동일한 미생물 군용을 갖는 데 수렴하는 경향이 있다고 말했다. 그리고 연구원들이 12 개의 동일한 지역 사회로 시작했을 때, 그들은 하나의 설탕조차도 완전히 다양한 인구를 창출 한 자원으로서의 설탕의 가용성을 바꾸는 것을 발견했습니다. Sanchez는“새로운 구성은 탄소 [설탕] 공급원에 의해 정의되었습니다.

미생물의 상호 작용의 효과는 환경 적 영향에 의해 익사되었습니다. Mehta는“커뮤니티의 구조는 거기에 무엇이 있는지가 아니라 자원에 의해 결정됩니다.

그렇기 때문에 Liu의 작업이 실험실 외부의 미생물 연구로 얼마나 잘 해석 될지 확신 할 수 없습니다. 그는 인간 미생물 군에 대해 촬영 한 단면 데이터는 피험자의 다른 식단에 영향을받을 것이라고 말했다.

그러나 Liu는 이것이 반드시 그런 것은 아니라고 말합니다. Nature 에 발표 된 연구에서 2016 년에 그와 그의 팀은 인간의 장과 입 미생물이 보편적 인 역학을 보인다는 것을 발견했습니다. 그는“놀라운 결과였다”며“다른 다이어트 패턴과 라이프 스타일에도 불구하고 비슷한 보편적 인 생태 네트워크를 가진 건강한 개인의 강력한 증거를 갖는 것”이라고 말했다.

그의 새로운 방법은 연구자들이 미생물 군집을 형성하는 과정을 풀기 위해 더 가깝게 만드는 데 도움이 될 수 있습니다.

두 캠프의 연구원들은 또한 함께 협력하여 미생물 공동체에 대한 새로운 통찰력을 제공 할 수 있습니다. Boston University의 Bioinformatics 교수 인 Daniel Segrè는 Liu와 다른 사람들이 취한 네트워크 접근 방식과 미생물 상호 작용에 대한 더 자세한 대사 이해“다른 척도를 나타냅니다. "이러한 척도가 서로 어떻게 관련되어 있는지 확인하는 것이 필수적입니다." Segrè 자신은 분자, 신진 대사 기반 매핑에 중점을두고 있지만, 더 많은 글로벌 정보에 대한 이해를 얻는 데 가치가 있습니다. "공장이 자동차를 생산한다는 것을 알고 있다면 특정 고정 비율로 엔진과 휠을 생산해야한다는 것도 알고 있습니다."

이러한 협업에는 실질적인 응용 프로그램도 가질 수 있습니다. Xavier와 그의 동료들은 암 환자의 미생물 다양성이 골수 이식 후 생존의 큰 예측 인자임을 발견했습니다. 급성 화학 요법, 예방 항생제, 방사선과 같은 이식에 앞서는 치료 치료는 환자에게 미생물 하나가 조성물을 압도적으로 지배하는 미생물로 환자를 떠날 수 있습니다. 이러한 낮은 다양성은 종종 환자 생존율이 낮은 예측 자입니다. Xavier에 따르면 Sloan Kettering의 그의 동료들은 가장 낮은 미생물 다양성이 환자가 다양한 다양성을 가진 환자에서 사망률을 5 배로 남길 수 있음을 발견했습니다.

Xavier는 미생물 다양성 상실에 대한 생태 학적 근거를 이해하고,이를 재구성하기 위해 필요한 가변성 또는 중재를 유지하기 위해 예방 조치를 설계하기를 희망합니다. 그러나 그렇게하려면 Liu의 방법이 미생물 상호 작용에 대한 정보를 제공해야합니다. 예를 들어, 환자가 좁은 스펙트럼 항생제를 복용하는 경우 생태 학적 의존성으로 인해 더 넓은 미생물에 영향을 줄 수 있습니까? 미생물 네트워크 전체에서 항생제의 영향이 어떻게 전파 될 수 있는지 알면 의사가 약물이 환자의 미생물 군집 다양성에 큰 손실을 일으킬 수 있는지 여부를 결정하는 데 도움이 될 수 있습니다.

Xavier는“따라서 시스템의 외적 섭동과 본질적인 특성은 모두 알아야합니다.

수정 :이 기사는 2 월 14 일에 많은 과학자들이 미생물 네트워크에서의 상호 작용을 설명하기위한 접근 방식의 유용성에 관한 예약에 대해 더 명확하게 업데이트되었습니다. 이 기사의 부드러기는 또한 회의론을 더 잘 반영하도록 수정되었습니다.