침입 유기체에 대한 성공적인 방어를 위해서, 면역계는 신체에 속한 세포가 신체에 속하는 어떤 세포와 그렇지 않은지를 빠르고 정확하게 식별해야합니다. 그것은 충분히 간단 해 보일지 모르지만 달성하기가 쉽지는 않습니다. 책임은 주로 T- 세포의 어깨, 표면에 특수한 수용체가 포함 된 백혈구가 다양한 펩티드 단편에 고유하게 결합 할 수있게한다. 일단 결합되면 T- 세포는 대상에 대한 집중 공격을 시작할 수 있습니다.
샌프란시스코 캘리포니아 대학교의 생화학자인 오리온 와이너 (Orion Weiner)는“건초 더미에있는 놀라운 바늘입니다. “매우 비슷한 셀프 펩티드의 바다에서 엄청나게 드문 [외국] 펩티드를 찾을 수 있다는 것은 놀라운 도전입니다. 물리적으로 가능한 것의 한계에있는 특이성과 민감도의 정도가 필요합니다.”
.그러나 발달하는 동안 독특한 수용체가있는 수백만의 T 세포가 무작위로 생산됩니다. 면역계의 모든 염기를 덮고, 펩티드의 천문 적 다양성을 준비하는 방법입니다. 그러나, 이들 펩티드 중 다수는 필연적으로 신체에 속한 단백질의 일부이다. 이러한 "자기"분자에 반응하는 대부분의 T 세포는 발달이 진행됨에 따라 제거되지만, 일부는 평생 동안 순환하여 신체에 해를 끼치 지 않고 감염된 세포와 비정상적인 세포를 보호합니다. 무언가가 그들을 점검하게합니다.
이러한 T- 세포가 자기 자신과 자존심을 구별 할 수있는 방법, 혼자 남겨야하는 것과 안되는 것 사이의 중심 질문 중 하나였습니다.
이제 연구원들은 결정적인 대답을 전달할 준비가되어있는 것 같습니다. elife 에 발표 된 한 쌍의 연구 4 월, 1990 년대 이래로 지원이 커지는 이론을 실험적으로 확인했습니다. 핵심은 사물의 타이밍에 있습니다. 약 5 초 미만으로 T- 세포 수용체에 결합하는 물질은 안전한 것으로 간주되며, 더 긴 바인딩 분자는 파괴 될 예정입니다. 이 논문 중 하나의 저자 인 Weiner는“세포는 수용체 결합 기간 동안 매우 작은 차이를 취할 수있다”고 말했다.
운동학 이론
운동학 교정으로 알려진이 이론은 수십 년 전에 시작 (그리고 그 이름)을 얻었습니다. 리보솜이 아미노산의 올바른 서열에서 단백질 사슬을 구축하는 방법을 설명한다. 과학자들은 시간 기반 교정 과정의 모든 단계를 완전히 파악할 수있었습니다.
그러나 운동학 교정의 T- 세포 버전은 그렇게 잘 이해되지 않았습니다. 가설의 테스트는 동역학 교정이이를 가지고있는 것처럼 결합 시간과 T- 세포의 활성화 사이의 암시적인 상관 관계를 발견했지만, 이러한 시험 방법은 분자의 구조적 변화 및 결합 강도의 구조적 변화와 같은 다른 생물 물리학 적 요인의 영향을 분리 할 수 없었습니다. 더 나쁜 것은 연구자들은 측정 할 수 없거나 고려할 수 없었던 잠재적으로 중요한 매개 변수가 많이 있다는 것을 알고있었습니다.
지금까지는 그게됩니다. 두 팀 - 하나는 샌프란시스코의 Weiner가 이끄는 하나, 다른 하나는 독일 프라이 부르크 대학교의 면역 학자 인 Wolfgang Schamel이 새로운 엔지니어링 시스템을 사용하여 견고한 증거를 제공했습니다.
두 그룹은 세포를 제어하기 위해 빛을 사용하는 연구 분야 인 Optogenetics로 바뀌 었습니다. 일반적으로 그것은 빛에 민감하도록 유전자 조작 된 뉴런을 자극하거나 침묵하는 뉴런을 포함하지만, 지난 10 년간“내가 셀룰러 옵토 유전학이라고 부르는 것의 성장은 또한 사람들이 단백질-프로 테인 상호 작용을 조절하는 것과 같이 다른 종류의 다른 일을하기 위해 빛에 반응하는 단백질을 사용하는 단백질을 사용하고있다”고 말했다. 연구.
새로운 작업은 처음으로 T- 세포와 세포의 표면에 광학 유전학을 적용하여 내부의 과정이 아닌 세포의 표면에 적용했습니다. Schamel과 그의 동료들은 빛에 노출되는 동안 만 서로 결합하는 특정 식물 단백질을 활용했습니다. 이들은 T- 세포 수용체를 조작하여 이들 단백질 중 하나를 표시하고 다른 단백질을 결합 목표로 사용했습니다. 세포에 빛을 비추면서, 그들은 T- 세포 수용체가 얼마나 오랫동안 결합되었는지 정확하게 조절할 수 있었으며, 결국 연구자들을 오랫동안 피했던 결합 지속 시간에 대한 선택적 제어를 제공했다. (이 성과만으로는 어려운 것으로 판명되었습니다. 시스템을 작동시키기 위해서는 수년간의 시행 착오, 교육을받은 추측 및 실험이 필요했습니다.)
버클리 캘리포니아 대학교 (University of California)의 화학자 인 제이 그 로브스 (Jay Groves)는 어느 연구에도 관여하지 않았다. "와우, 정말 강력해질 수 있다고 생각했습니다."
Weiner와 그의 대학원생 중 한 명인 Doug Tischer는 다른 광에 민감한 식물 단백질과 자연적인 것보다는 박탈 된 T- 세포 수용체를 사용했습니다. 방법론의 다양한 다른 측면도 Schamel과 다르지만 두 경우 모두 결합 기간 이외의 모든 매개 변수는 일정하게 유지되었습니다.
그리고 놀랍게도 두 팀 모두 동일한 결과를 얻었습니다. 바인딩 이벤트가 약 5 초 이상 지속되었을 때 T- 세포가 활성화되었지만 그보다 적은 일을하지 못했습니다. Groves는“어떤면에서 전체 T- 세포 수용체 신호 전달 네트워크는 결합 시간을 측정하는 작은 화학 컴퓨터와 같 으며이 모든 것 이상의 단일 분자 센서이기도합니다.”
.이 과정은 면역 체계가 초기 발달 동안 일종의 훈련 기간을 거치기 때문에 작동합니다. 초기 T- 세포에는 신체의 모든자가 분자와 5 초 이상의 잡초가있는 세포가 제시됩니다. 그렇게하면 신체의 면역 체계를 구성하기 위해 남은 T 세포는 이전에 본 적이없는 것들과 오랫동안 구속하는 것입니다.
.지연 시작
세포가 결합 이벤트의 길이를 측정하는 방법은 여전히 알려져 있지 않지만 전문가들은 가장 가능성이 높은 일에 대한 아이디어를 스케치했습니다. T- 세포 수용체가 분자에 결합하는 순간부터 세포가 활성화되기 전에 여러 가지 돌이킬 수없는 생화학 적 단계가 발생해야합니다. 이 신호 전환 캐스케이드 중에 분자가 너무 일찍 분리되면 모든 것이 1 단계에서 시작해야합니다. Weiner, Schamel 및 Groves를 포함한 연구원들은 여전히 그 중간 단계가 무엇인지, 그리고 이러한 각 단계가 결합 시간을 추적하는 T- 세포의 능력에 어떻게 기여하는지 알아 내려고 노력하고 있습니다.
.그러나 Tischer와 Weiner의 단순화 된 T- 세포 실험은 예비를 제공했고 놀랍습니다. 힌트 :표적 분자가 T- 세포 수용체에 결합 한 직후 시계는 시작되지 않는 것 같습니다. 오히려, 어떤 종류의 결정되지 않은 hiatus가 있습니다.
이것은 여전히 천연 T- 세포 시스템에서 확인되어야하며 일부 연구자들은 의심을 가지고 있습니다 (그로브, 하나는 여러 수준의 신호 캐스케이드가 결합 시간을 추적하고 수용체가 그에 기여한다고 생각합니다). 그럼에도 불구하고 사실이라면“매우 이상 할 것”이라고 Schamel은 아직 완전히 확신하지 못한 Schamel은 말했다. “[분자]가 구속 될 때 항상 시간이 첫 번째 사건으로 계산 될 것이라고 생각했기 때문에 매우 당혹스럽고 예상치 못한 결과입니다. 그러나 시간은 나중에 계산하기 시작하는 것 같습니다.”
Weiner는 다음과 같이 덧붙였습니다. 오히려, 라인을 더 아래로 내려 가고 바인딩 부위에서 일어나고있는 일과 직접적으로 연결되어있는 단계는 관여하는 것 같습니다. 그에게 이것은“셀프가 아닌 자아를 차별하는 것이 더 확장 된 신호 네트워크의 속성이라는 것을 나타냅니다.
물론, T- 세포가 어떻게 활성화되는지 정확히 발굴해야 할 것이 여전히 남아 있습니다. 최근 Science 에 출판 된 논문에서 , Groves와 그의 동료들은 기계적인 블랭크를 채웠다. 메릴랜드 국립 보건원 (National Institutes of Health)의 면역 학자 인 로널드 제르맹 (Ronald Germain)은 Schamel과 Weiner의 작업도 결합 시간과 관련된 특정 종류의 상호 작용에 대한 지속적인 연구와 통합되어야한다고 지적했다.
앞으로 연구원들은 그들의 실험적 접근법이 세포 형태의 조절에서 유전자 발현에 이르기까지 다양한 과정에서 분자 동역학의 역할을 풀는 데 도움이 될 수 있다고 생각합니다. 또한 잠재적 면역 요법을 알리고 면역계가 신체의 세포에 맞서거나 실제 침입자에게 반응하지 않는 기본 장애를 밝힙니다.
Groves는“흥미 롭습니다. "이것과 함께 갈 길이 멀지 만 매우 흥미로운 방향으로 좋은 단계입니다."
.
