최소 3,000 년 동안 인간은 말라리아가 시계처럼 달리는 것을 알고 있으며, 예측 가능한 일정에 따라 정점, 사라지고 돌아 오는 치명적인 열이 있습니다. 그리스의 의사 히포크라테스는 24-, 48 시간 및 72 시간의 형태가 걸렸으며, 일일 품종은 테르 티안 (2 일)과 석영 (3 일) 열보다 더 치명적이지만 모두가 죽을 수 있음을 관찰했습니다. 나중에 의료 당국은이 주기성에 대한 자체 이론을 가졌다. 고대 로마인들은 아마도 공기, 물 및 지구의 악마가 별도의 열을 통제했다고 믿었으며, 그들은 추위 악마와 순환 전투를 벌였다 고 생각했다. 19 세기 후반까지도 의사들은 대기 온도로 말라리아의 자전거를 설명하려고했습니다.
과학자들은 다른 종의 말라리아 원생 동물이 열의 뒤에 있다는 것을 깨달은 후, 더 명확 해졌다. 호스트 혈액 세포가 기생충으로 파열되는 주머니로 바뀌면 말라리아의 무성 복제 단계가 끝났다. 그러나 2018 년 에딘버러 대학교의 진화 기생충 학자 인 사라 레코 (Sarah Reece)와 그녀의 동료들은 말라리아 기생충 수명주기 의이 단계의시기가 주최자의 일주기 리듬과 관련이있는 것처럼 보였다.
Reece는“우리가 배우고있는 것은 기생충이 호스트의 음식에서 자원을 얻을 수 있도록 이러한주기가 구성되어 있다는 것입니다. "우리는 기생충이 스스로 조직하고 있다고 생각합니다."
Reece와 다른 과학자들은 생물학에서 파도를 만드는 아이디어를 탐구하고 있습니다. 신체가 일주기 시계에 있다면 기생충, 바이러스 또는 박테리아에 의해 신체 침공은 숙주 나 침입자에서 시계에 의해 통제 될 수 있습니다. 이것을 수용하면 하루의 시간에 따라 다른 시간에 민감한 역 동성으로 감염과 면역의 기본 생물학을 재구성 할 수 있습니다.
수면주기는 유기체가 가지고있는 일일 리듬의 가장 명백한 예일뿐입니다. 분자 수준에서, 한 번은 하루의 시간이 다른 것이 아닙니다. 간 효소 (정기적으로 증가하고 농도가 떨어지는)가 아니라 피부 세포 (복제 속도에 따라)를 나누는 것이 아니라 다른 여러 생물학적 하위 시스템에 대한 것이 아닙니다. 포유류에서, 뇌의 밝은 민감한 영역의 메시지는 몸의 거의 모든 세포에서 1 조의 작은 시계를 설정하여 24 시간 사이클에서 똑딱 거립니다. 시계는 수천 개의 유전자의 발현을위한 타이머 역할을하는 단백질로 구성됩니다. 최근의 한 추정에서, 포유 동물에서 단백질-코딩 유전자의 80 % 이상이 주기적으로 발현 될 수 있으며, 하루의 특정 시간에 높은 수준과 다른 사람들의 낮은 수준이 낮다.
.이들 유전자 중 일부는 면역계와 관련이있다. 예를 들어, 시계, Rev-ERBα 및 Rev-ERBβ에 관여하는 한 쌍의 단백질은 신체의 공격 세포 인 대 식세포의 기능에 대한 유전자 열쇠의 발현을 엄격하게 제어한다. CRYS의 또 다른 시계 단백질 세트는 염증과 관련된 유전자, 감염에 대한 초기 방어선을 조절합니다. 하루 종일 풍부하게 순환하는 Cry1은 염증 인자의 활성화를 확인합니다. 부재는 이러한 물질의 생산을 향상시키는 분자 시스템을 조언합니다.
백혈구 또는 백혈구의 제조는 또한 시계에 의해 조절되는 것으로 보인다. 순환시 이들 세포의 수는 하루 종일 다릅니다. 연구에 따르면 유기체의 휴식 기간이 시작될 때, 예를 들어, 야행성 생쥐와 햄스터의 경우 아침에는 유기체의 휴식 기간이 시작될 때 더 풍부합니다. 또한, 백혈구는 정의 된 분명히 잘 정리 된 간격으로 신체 주위로 움직입니다.
백혈구의 일주기 역학을 연구하는 제네바 대학교 (University of Geneva)의 Christoph Scheiermann은“림프절과 같은 특정 장기, 예를 들어 림프절에 대한 백혈구가 있습니다. 백혈구는 한 번에 어디에나 있지 않습니다. 그들은 특정 시간에 신호를 얻는 것 같습니다.
아마도 면역 체계는 시계에 따라 달릴 수 있습니다. 또한 항상 면역계를 높은 경보로 유지하는 것은 항상 방어를 정기적으로 이완시켜 신체가 피하는 단점이있을 수 있습니다.
감염에 적합한시기
따라서 침략자는 면역 체계 활성화의 최저점과 높이로 다리가 올라가거나 활용 가능한 호스트 리소스의 가용성 또는 시계가 제어하는 수많은 다른 요인에 의해 다리를 올릴 수 있습니다. 바이러스 감염에 대한 하루 종일의 영향을 연구 한“24 시간 동안 세포 환경이 24 시간 동안 너무 극적으로 변한다.
그 가설을 조사하기 위해 Edgar와 그녀의 공동 작업자들은 다른 시간에 생쥐를 헤르페스 바이러스에 노출시켰다. 그들은 피크 바이러스 부하 (즉, 바이러스가 얼마나 복제 된 지)가 활성 기간의 시작 부분에서 노출 된 것과 같이 휴식 기간 초반에 노출 된 마우스에서 10 배나 큰임을 발견했습니다. 그러나 코어 시계 단백질 중 하나 인 BMAL1이 부족하도록 조작 된 마우스로 실험을 반복했을 때, 활성 기간의 보호 효과는 사라졌습니다. 작동 시계가없는 세포에서는 바이러스에 대해서도 두 번 모두 좋았습니다.
이 차이가 면역계의 순환 또는 전체 동물의 시계의 다른 표현으로 인해 발생했는지에 대해 궁금한 점이 있으므로 Edgar의 팀은 접시에서 분리 된 마우스 세포를 감염 시켰습니다. 이 세포들은 같은 패턴을 보였고, 한 번은 바이러스의 성장에 대해 다른 시간보다 우수했으며, 이는 주기적으로 호스트 세포의 일부 상태가 중요하다는 것을 시사했다.
.또한 바이러스가 호스트의 BMAL1 표현을 방해한다는 것을 발견했습니다. 감염 후 약 6 시간 동안, 그 시간에 관계없이 바이러스는 숙주 세포의 BMAL1 수준에서 급증을 일으켰습니다. 왜 이런 일이 발생하는지 확신하기가 어렵지만 잠재적으로 호스트 셀의 시계의 중단은 바이러스의 이점에 영향을 줄 수 있습니다.
바이러스가 호스트의 일주기 시계를 조작하도록 진화 했습니까? “시계를 목표로한다면, 세포 내 시스템의 전체 뗏목을 한 번에 바꾸는 전망이 될 것입니다. 번역, 전사, 신진 대사 활동을 바꿀 수 있습니다 - 세포를 매우 효율적으로 프로그래밍 할 수 있습니다.”Edgar는 반사했습니다.
.다른 시계 기반 전략
발생으로 많은 연구자들이 신체 시계 연구를하게되었습니다. 때로는 실험에서 실망스럽게 불규칙한 결과를 얻은 후에, 그들은 하루 종일 프로세스를 시작했을 때 중요한 것을 발견했을 수도 있습니다. 이것이 바로 옥스포드 대학교 의료 과학 부서의 제인 맥케 팅 (Jane McKeating)을이 주제에 가져 왔습니다. 그녀와 그녀의 동료들은 C 형 간염 환자의 임상 시험에서 독특한 변화를 발견했습니다. 환자가 간 이식을 받았을 때, 바이러스는 항상 새로운 기관을 다시 감염 시켰지만,이 감염의 속도는 일관되지 않았다. 결국, 한 가지 암시적인 상관 관계가 나타났습니다.“이식의 시간은 일어나고있는 일과 관련이있는 것처럼 보였습니다.”라고 그녀는 말했습니다.
실제로 최근 논문에서 McKeating과 그녀의 동료들은 C 형 간염 바이러스가 특정 시간에 세포에 들어가는 것이 더 쉬웠다는 것을 확인했습니다. 감염 과정에서 바이러스는 특정 시간에만 발현되는 간 세포에서 단백질을 사용하는 것을 발견했습니다. 연구원들이 유 전적으로 세포의 BMAL1을 만들고 Rev-ERBα를 강화하는 능력을 제압했을 때, 그들은 또한 표면 단백질의 수준을 낮추고 감염으로부터 세포를 보호했습니다.
그런 다음 연구원들이 녹아웃 세포를 뎅기열과 Zika에 노출 시켰을 때 BMAL1의 부족은 이러한 바이러스의 복제 능력을 심각하게 방해했습니다. 그것은 BMAL1이 언젠가 특정 종류의 바이러스를 유지하기위한 치료 적 목표 일 수 있음을 시사합니다.
그러나 시계의 동일한 조작은 관련된 바이러스에 따라 다른 효과를 가질 수 있습니다. BMAL1의 부족은 헤르페스 바이러스에 잘 작동했지만 McKeating의 연구에서 바이러스에 좋지 않았습니다. 이러한 변형은 예외가 아닌 규칙 일 수 있습니다. 각 바이러스 또는 박테리아 또는 기생충은 자체 생물학, 목표 달성 방법을 가지고 있습니다. 전술 사이에 보편적 인 것이 있다면, 아마도 공유 진화 역사 나 호스트를 납치하기위한 공유 전략과 관련이있을 것입니다.
바이러스의 시간적 아틀라스
Reece와 그녀의 동료들이 공부하는 기생충에 관해서는, 성공적인 침략을위한 전략에는 병원체의 일상 행동에 대한 병원체의 요구를시기하는 것이 포함됩니다. 말라리아에서, 감염의 첫 번째 단계는 기생충이 숙주 혈액 세포 내부에서 편안 해지는 것을 본다. 재생을 시작하는 데 필요한 원료를 수집합니다. 그러나 새로운 세포를 감염시키기 위해 자손이 분출하기 전에 말라리아 기생충은 먹이를 주어야합니다. 이것은 일주기 리듬이 들어오는 곳입니다.
실험에서, 마우스가 활성화되고 평소와 같이 밤에 먹이를 먹었을 때, 새로 만든 기생충도 밤 동안 터져 나갔다. 그러나 Reece와 그녀의 동료들이 하루 동안 생쥐를 먹인다면, 기생충은 하루 중반에주기를 완료했습니다.
.Reece는“기생충은주기를 통해 개발을 조직하고 있습니다. 기생충의 사이클이 바뀌고 덜 최적의 시간에 터지면 기생충도 복제하거나 전송하지 않으므로 일반적인 타이밍이 생존 혜택을 제공 함을 시사합니다.
Reece와 그녀의 공동 작업자들은이 현상이 말라리아를 넘어서서 실제로 질병 현상을 넘어서는 지 궁금해합니다. 기생충이 말벌, 벌레 또는 기타 히치 하이커 등의 기생충이 호스트를 타고 올라가면 숙주 행동 조작을 포함하여 가장자리를 얻기 위해 최선을 다할 수 있습니다. 면역계주기에서 약한 순간을 활용하고 호스트의 일주기 시계를 바꾸는 것은 기생충의 플레이 북에서 전략이 될 수 있습니다.
트릭은 이러한 통찰력이 침략자에 대항하여 되돌릴 수 있는지 여부를 확인하는 것입니다. 이미 몇 가지 연구에 따르면 적시에 주어진 백신은 더 강력한 면역 반응을 일으킨다는 것을 제안했습니다. 아마도 과학자들은 결국 일주기 시계에 대한 이해를 사용하여 제약의 사용을 최적화 할 수있을 것입니다. 예를 들어 일부 백신은 완전 보호가되기 위해 보충적인 부스터가 필요하지 않거나 약물이 가장 효과적으로 효과를 내기 위해 복용량 시간을 안내 할 필요가 없습니다.
.Edgar는 바이러스의 시간적 아틀라스에 대한 웅장한 비전을 제시하며, 그들이하는 일과시기에 따라 상호 참조됩니다. 이 매핑에서, 세포에 들어가기 위해 주기적으로 발현 된 단백질 하나를 사용하는 바이러스가 함께있을 것이다. 밤에 번성하고 아침에 느리게하는 사람들은 주어진 숙주 대사 경로를 사용하여 성장을 시작하는 것과 같이 확인됩니다.
언젠가 새로운 병원체를보고 그 특징에 대한 분석에서 시간이 어떻게 반응하는지 이해하는 것이 가능할 수 있습니다.
“그러나 그녀는“시간이 오래 걸릴 것”이라고 지적했다.
