Mustafa Khammash의 작은 레고 로봇은 30 센티미터 앞에서 개최 된 책과 함께 일방적 인 응시 대회에 참여하고 있습니다. Khammash는 책을 앞으로 미끄러 뜨리고 그의 로봇은 즉시 4 개의 오프셋 휠을 개정하여이를 따라갑니다. 그는 더 가까이 다가 가고 로봇이 뒤로 물러서서 책에서 정확히 30 센티미터 떨어져 있습니다. Khammash는 안경 케이스로 기계의 무게를 측정하고, 각도로 테이블을 들어 올리고, 바퀴를 30% 더 큰 휠로 교체합니다. 매번 그의 로봇은 책에서 30 센티미터 버퍼 구역을 복원하고 쳐다 보는 것을 재개합니다.
.로봇의 입장을 바로 잡는 능력은 생물 학자들이 강력한 완벽한 적응이라고 부르는 것을 제공합니다. 스위스 연방 공과 대학 (ETH 취리히)의 통제 이론가 인 Khammash는“먼지가 정착하면 오류가 없다”고 말했다. “이것은 완벽한 적응입니다. 거리를 완벽하게 유지합니다.”
산업 통제 시스템이든 자연에서든 부정적인 피드백은 시스템이 방해에 대처하는 데 도움이되는 전능 한 전략입니다. 하버드 대학교 (Harvard University)의 통제 이론가 인 노아 올만 (Noah Olsman)은“사람들은 사람들이 생리학을 공부하는 한 생리학 분야에서 이러한 피드백 시스템을 알아 차렸다”고 말했다. 생물학적 시스템의 자체 조절 인 항상성은 체온, 혈압 및 혈당 수준과 같은 많은 생리 학적 파라미터를 우리가 마라톤, 사라진 스쿠버 다이빙 또는 하루 종일 폭식 한 Netflix 등 정확한 한계 내에서 유지합니다. 올만은“인생이 변화에 반응하고 배우지 못한다면 오래 가지 않을 것”이라고 Olsman은 말했다.
그러나 부정적인 피드백이라는 부정적인 피드백이기 때문에 생물 학자들은 세포와보다 복잡한 유기체가 필요한 응답 성과 정밀도로 피드백 시스템을 구현하는 방법을 설명하기가 어려웠습니다. 지난 수십 년 동안 만 그들은 일부 기초를 분류 할 수있었습니다. 가장 최근에, 지난 여름에 중요한 발전에서 Khammash가 이끄는 팀은 로봇처럼 교란에 완벽하게 적응할 수 있도록 셀에 설치 될 수있는 합성 피드백 시스템을 시연했습니다. 이 작업은 더 간단한 답변이 없다는 수학적 증거로 뒷받침됩니다. 자연 피드백 시스템이 아마 같은 방식으로 작동한다는 좋은 표시
.생물 학자들이 자연이 어떻게 위업을 달성하는지 알아 내기 오래 전에 엔지니어들은 비행기를 제어 시스템에 제어 시스템에 구축하여 비행기를 유지하고 석유 정유소가 부드럽게 펌핑되며 다른 자동화 된 시스템을 허밍하는 데 도움이되었습니다. (제어 이론가들은 정상 상태 오류 로이 설정 점 추적을 호출합니다.) 수학적으로 말하면, 부정적인 피드백은 세 가지 방식으로 오류를 수정할 수 있습니다. 비례 적으로, 오류의 크기를 고려하여; 통합 적으로, 지속 시간 동안 발생하는 오류의 양을 고려함으로써; 또는 파생적으로, 오류가 얼마나 빨리 또는 천천히 변하는 지 고려하여. 산업 제어 시스템에 널리 사용되는 전자 비례-intrevivative (PID) 컨트롤러는 세 가지를 모두 결합합니다.
세 가지 중에서, 필수 피드백은 강력한 완벽한 적응을 부여하는 것입니다. 비례 및 파생물 피드백은 장애를 완화하지만 오류를 완전히 수정하지는 않습니다. 캘리포니아 기술 연구소의 수학자 인 존 도일 (John Doyle)은“이 증거는 통제 이론의 오래된 정리”라고 말했다. 자연은 어떻게 강력한 완벽한 적응을 달성하기 위해서는 통제 이론가의 통합 피드백과의 연결을 발견 할 수있는 능력이 필요했습니다.
부정적인 피드백은 생물학과 공학 사이의 놀라운 유사성의 강력한 예입니다. 1948 년 수학자 Norbert Wiener는 동물과 기계의 규제 시스템을 함께 연구해야한다고 제안했습니다. ,“Steersman”).
Doyle은“수학 및 공학 및 생물학이 공통적으로, 적어도 현대 공학은 엄청난 숨겨진 복잡성입니다. 예를 들어 핸드폰을 가져 가십시오. 작동하는 것은 간단 해 보이지만 그 아래에는 많은 층의 제어 회로가 서로 구축됩니다.
"생물학은 그런 종류"라고 그는 말했다. “우리는 우리 몸의 복잡성에서 매일 살고 있습니다. 우리가 아프지 않으면 대부분 자동적이고 무의식적입니다. 우리는 그것을 거의 알지 못합니다.”
소가 통합하는 방법훈련을 통한 전기 엔지니어 인 Khammash는 1998 년 가을 아이오와 주립 대학에서 내분비학에 관한 교과서를 집어 들었습니다. 방금 첫 아이를 낳은 그의 아내는 산후 갑상선 장애를 개발했으며 Khammash는 그녀의 질병에 대해 더 많이 배우기를 원했습니다. 이 텍스트는“방정식이없는 통제 이론에서 책일 수있다”고 그는 말했다. "이 호르몬은이 작업을 수행하고,이 상호 작용은 그 속도를 높이고, 피드백 루프를 닫습니다. 그것은 반복해서 같은 이야기입니다."
.흥미로운 Khammash는 캠퍼스를 건너 National Animal Disease Center로 갔다. 그곳에서 그는 물리학 자 제시 고프 (Jesse Goff)를 만났다.
칼슘 이온은 근육 수축 및 신경 전달과 같은 많은 신체 기능을 제어합니다. 혈액의 혈액 당 8-10 밀리그램 이내에 보관 된 혈액 칼슘 수치는 포유 동물에서 가장 엄격하게 조절 된 생리 학적 변수 중 하나입니다. 젖소는 젖소의 칼슘을 배출하여 혈액 칼슘의 큰 방해를 일으킨다 고 Khammash는 말합니다. 그럼에도 불구하고 건강한 소에서는 혈액 칼슘 수치가 항상 복원됩니다.
"제어 엔지니어로서, 내가 가장 먼저 생각한 것은‘통합자가 있어야합니다.’라고 그는 말했다. 그런 다음 질문은“소가 어떻게 통합됩니까?”
가되었습니다차량이 너무 빨라지거나 로봇이 물체에 너무 가까워지면 차량의 운전자는 가속기에서 발을 들어 올릴 수 있으며 로봇은 물러서서 잘못된 것을 직접 줄이거 나 돌릴 수 있습니다. 그러나 생물학과 화학에서는 뺄셈이 없습니다. 단백질의 농도 또는 반응 속도는 부정적인 것으로 나타날 수 없습니다. (세포가 단백질을 멈추더라도 기존 분자는 여전히 존재합니다.) 대신에, 모든 것이 가속기의 영향에 반대하는 브레이크와 동등한 긍정적 인 것으로 제어되어야합니다. 브레이크에 적용해야 할 압력의 양과 기간 동안 수학적 통합을 수행하는 일부 메커니즘이 필요합니다.
답을 찾기 위해 Khammash는 샌프란시스코 캘리포니아 대학교에서 자신의 연구 그룹을 이끌고있는 마스터의 학생 Hana El-Samad의 도움을 받았습니다. 그들은 적분 컨트롤러가 단 하나의 분자를 포함 할 가능성을 신속하게 배제했다. 적어도 두 개가 있어야했습니다. 그 분자 쌍이 2002 년에 결국 확인되었을 때, 그들은 생리 학자들에게 잘 알려진 것으로 밝혀졌다 :부갑상선 호르몬과 1,25- 디 하이드 록시 콜레 칼시 페롤 (1,25-DHCC)이라고 불리는 특수 형태의 비타민 d.
혈액 칼슘이 급락하면 부갑상선은 더 많은 부갑상선 호르몬을 생성하여 칼슘 이온이 골격을 떠나고 비례 적으로 오류를 교정합니다. 결과적으로 부갑상선 호르몬 수치가 상승하면 장에서 1,25-DHCC 생산 속도가 증가하여 소장에서 칼슘의 흡수를 촉진합니다. 1,25-DHCC 생산 속도는 부갑상선 호르몬의 농도와 관련이 있기 때문에이 피드백 메커니즘은 수학적으로 적분의 특성을 취합니다.
Khammash는 자연을 실현하는 유일한 사람은 필수 피드백을 사용하여 강력한 완벽한 적응을 달성했습니다. 이전에 2000 년에 Doyle은 수학적으로 음식을 찾기위한 박테리아의 지시 된 움직임의 효과가 필수적인 피드백 때문이라는 것을 보여주었습니다. 나중에 El-Samad, Khammash 및 Doyle은 협력하여 박테리아의 열 충격 반응 (과열시 보호“샤페론”분자의 생산이 같은 이유로 강력하다는 것을 보여주었습니다.
셀에 통합기 설치
칼슘 문제를 해결 한 후 2002 년 Khammash와 El-Samad는 캘리포니아로 이사했습니다. Khammash는 2011 년 ETH 취리히로 이사하고 합성 생물학 연구소를 시작할 때까지 강력한 완벽한 적응을 다시하지 않았습니다. 이번에는 도전은 컨트롤러를 세포에 인위적으로 도입하는 것이 었습니다. 이러한 합성 세포 제어기는 언젠가 환자가 당뇨병 환자의 인슐린 생산과 같이 whack에서 벗어난 조절 과정에 대한 제어를 회복하도록 도울 수 있습니다.
이때까지 합성 생물 학자들은 이미 오류를 비례 적으로 교정 할 수있는 세포에 간단한 부정적인 피드백 회로를 구축했습니다. 첫 번째 예, 대장균의 기초 회로 최근에 El-Samad는 최근 워싱턴 대학교의 공동 작업자가 개발 한 합성 디자이너 단백질로 비례 피드백 회로를 설치한다고보고했습니다. (El-Samad는 디자이너 단백질이 오늘날 대부분의 USB 마우스 또는 프린터가 플러그 앤 플레이 장치 인 방식과 유사하게 모듈 식 방식으로 사용할 수 있음을 보여 주었기 때문에 중요했습니다.)
Khammash는 셀에 대한 통합 피드백을 프로그래밍하는 것에 대한 마음을 설정했습니다. “자존심이있는 컨트롤러는 통합기가 있어야합니다.
그러나 필수 피드백은 구축하기 쉽지 않습니다. Doyle은“올바른 방법으로 만해야합니다. 그렇지 않으면 컨트롤러가 불안정합니다. 불안정한 컨트롤러는 대상을 닫는 대신 오버 슈팅을 계속하고 그 주위를 진동하기 시작합니다.
Khammash는 그의 박사 프로그램의 작년에 이론가 인 Gabriele Lillacci와 박사후 미생물학자인 Stephanie Aoki의 노력에 합류했습니다. 트리오는 바젤의 Biopark Rosental에있는 BSA-1058 건물로 이사하여 1 층에 새로운 실험실을 설립하기 시작했습니다. 그들 중 누구도 합성 생물학에 대한 경험이 없었습니다.
Aoki와 Lillacci가 시도한 첫 번째 디자인은 한 쌍의 컨트롤러 분자를 포함하는 간단한 회로였습니다. 본질적으로 단백질 A는 단백질 B에 대한 유전자를 켜고 단백질 B 자체를 켜고 a.
작동하지 않았습니다. 아오키와 릴라 치에게는 어두운 날이었습니다. Aoki는“당신이 기대하는 일, 원하는 일을하지 않습니다. "당신은 당신이 그것을 통제 할 수 없다고 생각합니다."
문제의 일부는 셀을 엔지니어링하는 것이 매우 어렵다는 것입니다. Olsman은 전기 및 기계 시스템의 잘 확립 된 개념을 생물학적 용어로 번역하는 것이 큰 도전이라고 설명했다. "실제로 저항기 및 커패시터로 구현할 수있는 아이디어를 실제로 가져 와서 단백질과 RNA 및 DNA로 구현합니까?"
그리고 그들의 e. coli 세포는 마침내 교란을 교정 할 수 있음을 나타 내기 시작했으며, 그 결과는 실험적인 인공물로 판명되었습니다. Lillacci는“이것은 최악의 날 중 하나와 같았습니다.
연구원들은 당시에 그것을 깨닫지 못했지만 첫 번째 디자인은 본질적으로 결함이있었습니다. 수학적 관점에서, 단세포 유기체는 젖소와 같은 생물과 매우 다른 짐승입니다. 통계적 "소음"의 대상이됩니다. 개별 세포는 비교적 적은 분자를 함유한다고 Khammash는 설명했다. 다양한 분자가 셀 내부에서 만나고 충돌하고 반응 할 확률로부터의 무작위성은 훨씬 더 강력하게 작용한다.
활성화 제 및 반 연기자
BSA-1058의 8 층에서, Khammash 팀의 두 이론가 인 Corentin Briat와 Ankit Gupta는 2014 년 초에 새로운 아이디어를 논의하기 시작했습니다. 소음의 영향을 최소화하기 위해 듀오는 실현되었다. 하나는 다른 하나의 대립이어야합니다.
종이에, Briat, Gupta 및 Khammash는 새로운 디자인을 생각해 냈습니다. 이 음성 피드백 루프에서, 활성화 제 분자는 원하는 단백질의 생산을 자극 할 것이다. 결과적으로, 그 단백질의 농도는 활성화 제를 격리시킨 항-활성화 제 분자의 생산 속도를 결정할 것이다. 무언가가 시스템을 교란시키는 경우, 단백질 수준의 오류는 항-활성화 제 생산 속도의 해당 변화를 통해 수정됩니다. 무엇보다도 활성화 제와 항-활성화 제 분자는 서로를 찾고 중화 할 것이기 때문에이 루프는 시끄러운 세포에서도 작동합니다.
Gupta는이 디자인이 시끄러운 셀룰러 시스템을위한 안정적인 통합기를 초래할 것이라는 것을 수학적으로 입증했습니다. 그러나 그것은 여전히 완전히 이론적이었습니다. 트리오는 반대 활성화 제 및 항-활성화 제 분자의 모습을 모르거나 그러한 쌍이 존재하더라도 어떻게 보일지 모르면 그것을 설계했다. 그리고 생물학에 대한 익숙하지 않은 것은 이론의 검토자가 예를 요청했을 때 문제가되었습니다.
Khammash는 버클리 캘리포니아 대학교의 생물 학자 Adam Arkin 인 친구에게 도움을 요청했습니다. Arkin은 박테리아에서 유비쿼터스 인 시그마 및 항-시그마 단백질 인자를 신속하게 제안했습니다. Arkin은 이전에 세포에 합성 스위치를 만들기 위해 사용했습니다.
시그마와 반-시그마 요인도 유일한 옵션이 아니 었습니다. 또한 감각과 안티 렌즈 RNA, 다양한 독소 분자와 이들의 항독소가 있었다. Olsman은“이를 수행하는 수많은 화학 반응이 있습니다.
이 이론은 2016 년 1 월에 많은 흥분을 발표했습니다. Olsman은“이 통합을 구현하는 방법은 정말 분명했습니다. 두 달 전, Khammash는 Aoki와 Lillacci에게 3 년 동안 작업 한 디자인을 버리고 대신 방향 적 컨트롤러를 시험해달라고 요청했습니다. Lillacci는“이론적 기초는 훨씬 더 견고했다. 듀오는 Arkin이 제안한 것과 같은 시그마와 반 시그마 요인을 사용하여 디자인을 촬영하기로 동의했습니다.
적어도 작동하지 않았습니다. Aoki와 Lillacci는 실생활에서 유지할 수없는 두 가지 주요 가정을 탐색해야했습니다. 하나는 세포가 자라지 않고 관련된 요인을 희석하지 않을 것이라는 것입니다. 그러나 그들은했고 e. coli 세포는 30 분마다 두 배가되었습니다. 다른 하나는 유전자의 단백질 발현 속도가 무한히 다이얼링 될 수 있지만 실제로는 유전자의 발현에 한계가 있습니다.
.2017 년 가을, 그의 동료들은 실험실에서 계속 고군분투하는 동안 오하이오에서 열린 회의에 참석했습니다. 그곳에서 그는 다른 연구자들을 만나서 방향 적 컨트롤러의 이론을 사용하여 세포에 통합자를 구축하려고 노력했습니다. 그들 모두는 어려움을 겪고있었습니다. Gupta는 실험가의 삶을 더 쉽게 할 수있는 또 다른 디자인이있을 수 있다고 생각했습니다.
Lillacci는“아마도 더 간단한 방법이 있는지 물어 보는 것은 합법적 인 질문입니다. "그러면 그렇지 않다는 것이 밝혀졌습니다."
Gupta는 강력한 완벽한 적응에 대한 수학적 제약이 너무 커서 시끄러운 설정에서 안정된 회로 설계를 제한했다는 것을 발견했습니다. 그들 모두는 컨트롤러 분자의 방향 적 쌍이 필요했습니다.
Khammash와 Gupta는 그들의 접근 방식이 힘들지 만 건전한 것이 아니라 피할 수 없다는 수학적 증거로 기뻐했습니다. 그리고 이미 세포가 교란에 적응할 수 있다는 징후를보고 있던 Aoki와 Lillacci에게는 뉴스가 계속 진행되었습니다.
Aoki는“이것을 달성 할 수 있어야 할 근본적인 토폴로지가 실제로 있다는 것을 알기 위해서는 정말 놀랍습니다.
마지막으로, Aoki와 Lillacci는 일련의 세트를 설계했습니다. coli 녹색 형광 단백질을 먹은 도입 된 효소로부터의 파괴에 직면하더라도 안정적인 형광을 유지할 수있는 세포. 더 극적으로, 다른 세포 세트에서, 그들이 인큐베이션 온도를 섭씨 37도에서 30으로 낮추었을 때, 세포는 성장률을 유지했다. Gupta의 증거와 Aoki와 Lillacci의 실험은 모두 자연에서보고되었습니다 이번 6 월.
Olsman 은이 예가 엔지니어링에서와 같이 합성 생물학에보다 합리적이고 수학 기반 접근 방식을 가져 오는 데 도움이되기를 희망합니다. "우리는 수천 명의 비행기를 건설하지 않고 하늘에 넣고 쓰러지지 않기를 바랍니다."
그리고 강력한 완벽한 적응을 넘어서, 많은 다른 암호의 생물학적 현상은 수학의 도움으로 해독제를 기다리고 있습니다.
