DNA의 히스톤 스풀은 복잡한 세포가 어떻게 진화했는지를 암시합니다

분자 생물학은 연 비행 경쟁과 공통점이 있습니다. 후자에서는 모든 눈이 하늘을 뚫고 다가오는 다채롭고 정교하며 격렬한 운동 구조에 있습니다. 공중 공연이 그 릴이 어떻게 처리되는지에 달려 있지만, 연 현이 상처를 입은 겸손한 릴이나 스풀을 보는 사람은 아무도 없습니다. 복잡한 세포 또는 진핵 생물의 생물학에서, 게놈 DNA를 단백질로 전사하고 번역하는 분자의 발레는 중심을 가지고 있지만, DNA를 깔끔한 번들로 모으고 필요할 때 충분히 포장을 풀고 히스톤 단백질의 저평가 된 연구 없이는 춤이 불가능할 것입니다.

유전자 조절을위한 장치의 린치 핀으로서 히스톤은 진핵 세포의 거의 모든 기능에서 역할을한다. 독일 하인리히 하인 대학 (Heinrich Heine University)의 진화론 생물 학자이자 생화학자인 윌리엄 마틴 (William Martin)은“복잡해 지려면 게놈 복잡성을 가져야하고 새로운 유전자 패밀리를 발전시켜야한다. “그리고이 모든 중간에 무엇이 있습니까? DNA 관리.”

고대의 단순한 세포에서 히스톤의 구조와 기능에 대한 새로운 연구는 이제 이들 단백질의 유전자 조절에 대한 오랜 중심적 중요성을 더욱 명확하게 만들었습니다. 수십억 년 전, Archaea라는 세포는 이미 우리 자신과 같은 히스톤을 사용하여 DNA를 관리하고 있었지만 느슨한 규칙과 훨씬 더 다양하게 그렇게했습니다. 이러한 유사점과 차이점에서, 연구자들은 히스톤이 복잡한 삶의 기원을 형성하는 데 도움이되었을뿐만 아니라 히스톤의 변형이 오늘날 우리의 건강에 어떤 영향을 미치는지에 대한 새로운 통찰력을 모으고 있습니다. 그러나 동시에, 비정상적인 바이러스 그룹에서 히스톤에 대한 새로운 연구는 우리 히스톤이 실제로 어디에서 왔는지에 대한 답을 복잡하게 만들고 있습니다.

너무 많은 DNA를 다루는

진핵 생물은 약 20 억 년 전에 발생했으며, 에너지에 대한 산소를 대사 할 수있는 박테리아가 고고성 세포 ​​내부에 거주 할 때 발생했습니다. 그 공생 파트너십은 프로토 미토콘드리아의 에너지 생산으로 갑자기 유전자가 훨씬 더 대사 적으로 저렴하게 발현 되었기 때문에 혁명적이라고 Martin은 주장했다. 새로운 진핵 생물은 갑자기 자신의 게놈의 크기와 다양성을 확장하고 수많은 진화 실험을 수행하여 오늘날의 삶에서 볼 수있는 수많은 진핵 생물 혁신의 토대를 마련하기 위해 자유로운 고삐를 가졌습니다. 마틴은“진핵 생물은 박테리아 에너지 대사의 도움으로 살아남은 고풍 유전자 장치이다.

그러나 초기 진핵 생물은 게놈이 확장되면서 심각한 성장 통증을 겪었습니다. 더 큰 게놈은 점점 다루기 힘든 DNA를 관리해야 할 필요성으로 인한 새로운 문제를 가져 왔습니다. 그 DNA는 절망적 인 스파게티 볼에 얽히지 않고 전사하고 복제하기 위해 세포의 기계에 접근 할 수 있어야했습니다.

DNA는 또한 전사 및 조절을 조절하고 세포 분열 동안 동일한 DNA 사본을 분리하기 위해 소형이어야했다. 그리고 부주의 한 압축의 한 가지 위험은 한 사람의 골격이 다른 홈과 상호 작용하여 DNA가 쓸모없는 경우 DNA 가닥이 돌이킬 수 없게 결합 할 수 있다는 것입니다.

박테리아는이를위한 용액을 가지고 있으며,이를위한 다양한 단백질이 공동으로 "Supercoiling"을 공동으로 "슈퍼 코일링"하여 DNA의 비교적 제한된 라이브러리를 포함합니다. 그러나 진핵 생물의 DNA 관리 솔루션은 히스톤 단백질을 사용하는 것인데,이 히스톤 단백질은 단지 DNA를 고수하지 않고 스스로 감싸는 독특한 능력을 갖는 것입니다. 진핵 생물의 4 가지 주요 히스톤 (H2A, H2B, H3 및 H4)은 각각 2 개의 사본을 갖는 옥타머로 조립됩니다. 뉴 클레오 솜이라고하는이 옥타머는 진핵 생물 DNA 포장의 기본 단위입니다.

히스톤은 뉴 클레오 솜 주위의 DNA를 구부리면 히스톤이 함께 뭉치지 않고 기능적으로 유지하는 것을 방지합니다. 독창적 인 해결책이지만 진핵 생물은 전적으로 스스로 발명하지 않았습니다.

1980 년대에 세포 및 분자 생물 학자 캐슬린 샌드 먼 (Kathleen Sandman)이 오하이오 주립 대학 (Ohio State University)의 박사 우편이었을 때, 그녀와 그녀의 고문 인 존 리브 (John Reeve)는 Archaea에서 최초의 알려진 히스톤을 확인하고 시퀀싱했습니다. 그들은 4 개의 주요 진핵 생물 히스톤이 어떻게 서로와 고풍 히스톤과 관련이 있는지 보여 주었다. 그들의 연구는 진핵 생물로 이어진 원래의 내피 생물학적 사건에서 숙주가 고고성 세포 ​​였을 가능성이 있다는 초기 증거를 제공했다.

그러나 고풍 히스톤이 진핵 생물의 도착과 게놈을 확대 할 수있는 기회를 기다리고 있다고 생각하는 것은 원격 학적 실수 일 것이다. “이 초기 가설 중 많은 사람들이 세포가 게놈을 확장 할 수있는 능력의 관점에서 히스톤을 보았습니다. 그러나 이것이 왜 그들이 처음에 그곳에 있었는지 말해주지는 않습니다.”로스 앤젤레스 캘리포니아 대학교의 생화학자인 Siavash Kurdistani는 말했습니다.

이러한 답변을 향한 첫 걸음으로, Sandman은 몇 년 전 구조적 생물 학자 Karolin Luger와 힘을 합쳐 1997 년에 진핵 생물 뉴 클레오 솜의 구조를 해결했습니다. 그들은 고고성 뉴 클레오 솜의 결정화 된 구조를 해결했으며, 이는 2017 년에 동료들과 함께 출판 된 핵체와 유사하다는 것을 발견했습니다. 말했다 - 펩티드 서열의 현저한 차이에도 불구하고.

고풍 뉴 클레오 솜은 이미“이 아름다운 아크에서 DNA를 묶고 구부리는 방법을 알아 냈습니다. 그러나 진핵 생물과 고풍 뉴 클레오 솜의 차이점은 고풍 뉴 클레오 솜의 결정 구조가 다양한 크기의 느슨하고 슬inky 같은 어셈블리를 형성하는 것처럼 보였다.

elife 의 종이에서 3 월에 출판 된 Luger, 그녀의 박사후 Samuel Bowerman , 일리노이 기술 연구소의 Jeff Wereszczynski가 2017 년 논문을 이어 왔습니다. 그들은 냉동 전자 현미경을 사용하여 살아있는 세포를 대표하는 상태에서 고풍 뉴 클레오 솜의 구조를 해결했습니다. 그들의 관찰에 따르면 고풍 뉴 클레오 솜의 구조가 덜 고정되어 있음을 확인했습니다. 진핵 생물 뉴 클레오 솜은 항상 약 147 개의 염기 쌍의 DNA에 의해 안정적으로 감겨 있으며, 항상 8 개의 히스톤으로 구성됩니다. Luger는 (진핵 생물 뉴 클레오 솜의 경우,“벅은 8시에 멈 춥니 다”고 말했다. 이 "ArchaeAsomes"는 때때로 3 개의 히스톤 이량 체가 적지 만 가장 큰 것은 15 개의 이량 체로 구성됩니다.

그들은 또한 단단한 진핵 생물 뉴 클레오 솜과는 달리, 슬링키 같은 archaeasomes는 조개 껍질처럼 확률 론적으로 열린다는 것을 발견했다. 연구원들은 진핵 생물과 달리 히스톤에서 DNA를 풀기 위해 전사에 이용할 수 있도록 활기차게 비싼 보충 단백질이 필요하지 않기 때문에이 배열은 고고에 대한 유전자 발현을 단순화한다고 제안했다.

그렇기 때문에 Imperial College London에서 고풍 히스톤을 공부하는 Tobias Warnecke는“진핵 생물의 새벽에서 일어난 특별한 일이있어 단순한 히스톤을 갖는 것에서 옥타 메릭 뉴 클레오 솜으로 전환해야한다고 생각합니다. 그리고 그들은 질적으로 다른 일을하고있는 것 같습니다.”

그러나 그것이 무엇인지는 여전히 미스터리입니다. 고고성 종에는“히스톤이있는 몇 가지가 있으며 히스톤이없는 다른 종이 있습니다. 그리고 히스톤이있는 사람들조차도 상당히 다양합니다.”라고 Warnecke는 말했습니다. 지난 12 월, 그는 다른 기능을 갖는 다양한 히스톤 단백질의 변형이 있다는 것을 보여주는 논문을 발표했다. 히스톤 -DNA 복합체는 DNA에 대한 안정성과 친화력이 다양하다. 그러나 그들은 진핵 생물 뉴 클레오 솜처럼 안정적으로 또는 정기적으로 조직되지 않습니다.

고풍 히스톤의 다양성만큼 당황 스러우면 유전자 발현 시스템을 구축하는 다양한 방법을 이해할 수있는 기회를 제공합니다. Warnecke는 진핵 생물의 상대적인 "지루함"에서 우리가 수집 할 수없는 것입니다. Warnecke는 다음과 같이 말합니다. 고풍 시스템의 조합을 이해함으로써“우리는 또한 진핵 생물 시스템의 특별한 점을 알아낼 수 있습니다.” Archaea의 다양한 히스톤 유형과 구성은 또한 유전자 조절에서의 역할을 굳히기 전에 그들이하고있는 일을 추론하는 데 도움이 될 수 있습니다.

히스톤의 보호 역할

Archaea는 작은 게놈이있는 비교적 단순한 원핵 생물이기 때문에“히스톤의 원래 역할은 유전자 발현을 제어하는 ​​것이 아니라고 생각하지 않거나 적어도 우리가 진핵 생물에서 익숙하지 않은 방식으로 생각하지 않습니다. 대신, 그는 히스톤이 게놈을 손상으로부터 보호했을 수도 있다고 가정합니다.

Archaea는 종종 해저의 온천 및 화산 통풍구와 같은 극한 환경에 살고 있으며, 고온, 고압, 높은 염분, 높은 산도 또는 기타 위협이 특징입니다. 히스톤으로 DNA를 안정화 시키면 DNA 가닥이 극한 조건에서 녹기가 더 어려워 질 수 있습니다. 히스톤은 또한 파지 나 트랜스 포블 요소와 같은 침입자로부터 Archaea를 보호 할 수 있으며, 이는 단백질 주위를 감싸면 게놈에 통합하기가 더 어려울 것입니다.

쿠르디스탄은 동의합니다. "20 억 년 전에 Archaea를 공부하고 있다면 게놈 압축과 유전자 조절이 히스톤에 대해 생각할 때 가장 먼저 떠오르는 것은 아닙니다." 사실, 그는 히스톤이 히스톤이 고풍을 제공했을지도 모르는 다른 종류의 화학적 보호에 대해 잠정적으로 추측했습니다.

지난 7 월, 쿠르드스탄 팀은 효모 뉴 클레오 솜에서 구리에 결합하고 전기 화학적으로 감소 할 수있는 두 히스톤 H3 단백질의 인터페이스에 촉매 부위가 있다고보고했다. 이것의 진화 적 중요성을 풀기 위해, 쿠르드타니는 진핵 생물이 20 억 년 전에 처음 진화했을 때 발생했던 큰 산화 사건 인 지구상의 산소가 크게 증가한 것으로 되돌아갑니다. 산소 수준이 높을수록 구리 및 철과 같은 금속의 글로벌 산화가 발생했는데, 이는 생화학에 중요하지만 (과도하게 독성) 일단 산화되면, 금속은 세포가 이용할 수있게되었을 것이므로 금속을 감소시키는 형태로 유지하는 모든 세포는 이점이 있었을 것입니다.

쿠르드타니는 큰 산화 사건에서 구리를 줄이는 능력은“매우 귀중한 상품”이라고 말했다. 미토콘드리아의 선구자였던 박테리아에 특히 매력적일 수 있습니다. 미토콘드리아가 에너지를 생산하는 데 사용하는 반응 사슬의 마지막 효소 인 시토크롬 C 산화 효소이기 때문에 구리가 기능해야합니다.

Archaea는 극단적 인 환경에 살기 때문에 큰 산화 사건 전에 구리를 죽이지 않고 감소 된 구리를 생성하고 처리 할 수있는 방법을 찾았을 수도 있습니다. 그렇다면, 프로토 미토콘드리아는 구리를 훔치기 위해 고풍스러운 호스트를 침략했을 수 있다고 쿠르드니 타니는 제안한다.

가설은 상 대기 중에 산소 수준이 올라 갔을 때 왜 진핵 생물이 나타 났는지 설명 할 수 있기 때문에 흥미 롭습니다. 쿠르드타니는“그 전에 15 억 년의 생명체가 있었고 진핵 생물의 징후는 없었다”고 말했다. "따라서 산소가 첫 진핵 생물 세포의 형성을 이끌어 냈다는 생각은 이러한 특징이 개발 된 이유를 제시하려는 가설의 중심이되어야합니다."

Kurdistani의 추측은 또한 진핵 생물 게놈이 왜 그렇게 큰지에 대한 대안 가설을 제안합니다. 히스톤의 구리 감소 활성은 DNA로 감싸는 조립 된 뉴 클레오 좀 내부의 두 H3 히스톤의 인터페이스에서만 발생합니다. “저는 세포가 더 많은 히스톤을 원했을 가능성이 뚜렷하다고 생각합니다. 그리고 그렇게하는 유일한 방법은이 DNA 레퍼토리를 확장하는 것이 었습니다.”라고 Kurdistani는 말했습니다. 더 많은 DNA를 사용하여, 세포는 더 많은 뉴 클레오 솜을 감싸고 히스톤이 더 많은 구리를 감소시킬 수 있으며, 이는 더 많은 미토콘드리아 활성을 지원할 수 있습니다. "히스톤이 더 많은 DNA를 허용했을뿐만 아니라 더 많은 DNA가 더 많은 히스톤을 허용했습니다."

시애틀의 Fred Hutchinson Cancer Research Center의 염색질 생물 학자이자 HHMI 조사관 인 Steven Henikoff는“이것에 대한 깔끔한 점 중 하나는 구리가 DNA를 깨뜨릴 것이기 때문에 매우 위험하다는 것입니다. "여기에는 활발한 구리가 만들어지는 곳이 있으며 DNA 바로 옆에 있지만 DNA를 깨뜨리지는 않습니다. DNA를 감싸서 뉴 클레오 솜은 DNA를 안전하게 방해하지 않습니다.

가설은 진핵 생물 게놈의 구조가 어떻게 진화했는지에 대한 측면을 잠재적으로 설명하지만, 회의론을 충족시켰다. 핵심적인 질문은 고풍 히스톤이 일부 진핵 생물과 동일한 구리 감소 능력을 가지고 있는지 여부입니다. 쿠르디스탄은 지금 이것을 조사하고있다.

결론은 우리는 여전히 Archaea에서 히스톤이 제공 한 기능을 확실하게 알지 못한다는 것입니다. 그러나 그럼에도 불구하고, 당신이 장거리에 보존 된 것을 보았다는 사실은 그들이 뚜렷하고 중요한 일을하고 있음을 강력하게 시사한다 "고 Warnecke는 말했다. "우리는 단지 그것이 무엇인지 알아야합니다."

히스톤은 여전히 ​​진화하고 있습니다

복잡한 진핵 생물 히스톤 장치는 약 10 억 년 전이 이후로 크게 변하지 않았지만 완전히 얼어 붙지 않았습니다. 2018 년 Fred Hutchinson Cancer Research Center의 한 팀은 H2A.B라는 짧은 히스톤 변형 세트가 빠르게 발전하고 있다고보고했습니다. 변화의 속도는 규제 자원을 통제하기 위해 경쟁하는 유전자들 사이의“무기 경쟁”의 확실한 신호입니다. 유전자 갈등이 무엇인지 연구원들에게는 처음에는 명확하지 않았지만, 마우스에서 일련의 우아한 교배 실험을 통해 H2A.B 변이체는 12 월 PLOS 생물학 에보고 된 바와 같이 배아의 생존과 성장률을 지시했음을 보여 주었다. .

이 발견은 히스톤 변이체의 친자 및 모체 버전이 임신 중에 자손에게 자원을 할당하는 방법에 대한 갈등을 중재하고 있다고 제안했다. 그들은 부모의 효과 유전자의 드문 예입니다. 개인의 영향을받는 유전자는 개인에게 직접적인 영향을 미치지 않고 개인의 자손에게 큰 영향을 미치는 유전자입니다.

H2A.B 변형은 자궁 내 발전의 진화가 부모 투자에 대한“계약”을 다시 작성할 때 첫 번째 포유류와 함께 발생했습니다. 어머니들은 항상 계란에 많은 자원을 투자했지만 포유 동물 어머니는 갑자기 자손의 초기 발달에 대한 책임이있었습니다. 배아의 부계 유전자는 자원을 적극적으로 요구함으로써 잃을 것이 없었으며, 모성 유전자는 어머니를 아끼지 않고 다른 날을 번식시키기 위해 살게하는 데 도움이되었습니다.

유전자 갈등을 연구하는 Fred Hutchinson Cancer Research Center의 HHMI 조사관 인 Harmit Malik은“그 협상은 여전히 ​​진행 중입니다. 히스톤이 어떻게 자손의 성장과 생존에 영향을 미치는지 정확히 이해하지 못했지만,이 작품을 이끌고 현재 프랑스의 Clermont Auvergne 대학에서 자신의 연구 그룹을 이끌고있는 박사후 연구원 인 Antoine Molaro는 조사하고 있습니다.

일부 히스톤 변형은 건강 문제를 일으킬 수 있습니다. 1 월, Molaro, Malik, Henikoff 및 동료들은 짧은 H2A 히스톤 변이체가 일부 암에 연루되어 있다고보고했다. 큰 B 세포 림프종의 절반 이상이 돌연변이를 가지고있다. 다른 히스톤 변이체는 신경 퇴행성 질환과 관련이 있습니다.

그러나 히스톤 변이체의 단일 사본이 어떻게 그러한 극적인 질병 효과를 생성 할 수 있는지에 대해서는 아직 이해가 거의 없습니다. 명백한 가설은 변이체가 뉴 클레오 솜의 안정성에 영향을 미치고 신호 기능을 방해하여 세포 생리학을 변화시키는 방식으로 유전자 발현을 변화 시킨다는 것이다. 그러나 히스톤이 효소로서 작용할 수 있다면, 쿠르디스탄은 또 다른 가능성을 제안합니다. 변이체는 세포 내부의 효소 활성을 변화시킬 수 있습니다.

대체 바이러스 기원?

Sandman과 다른 사람들의 수십 년간의 증거에도 불구하고 진핵 생물 히스톤이 구식 히스톤에서 진화했다는 증거에도 불구하고, 최근의 흥미로운 작품은 예기치 않게 그들의 기원에 대한 대안 이론의 문을 열었습니다. 4 월 29 일에 자연 구조 및 분자 생물학 에 출판 된 논문에 따르면 , Marseilleviridae 가족의 거대한 바이러스는 4 개의 주요 진핵 생물 히스톤과 인식적으로 인식되는 바이러스 히스톤을 가지고 있습니다. 유일한 차이점은 바이러스 버전에서, 진핵 생물에서 옥타머 내에서 일상적으로 짝을 이루는 히스톤은 이미 진핵 생물 내에서 H4가 이미 이중선에 융합된다는 것이다. 논문의 저자에 따르면 융합 바이러스 히스톤은“표준 진핵 생물 뉴 클레오 솜과 사실상 동일한 구조”를 형성한다.

Luger의 팀은 같은 날 바이러스 히스톤에 대해 biorxiv.org에 Preprint를 게시하여 감염된 세포의 세포질에서 바이러스 히스톤이 새로운 바이러스 입자를 생성하는“공장”근처에 머물러 있음을 보여줍니다.

New Nature 구조 및 분자 생물학의 저자 중 한 명인 Henikoff는“정말 설득력이 있습니다. 종이. “모든 히스톤 변이체는 진핵 생물과 거대한 바이러스 사이에서 공유 된 공통 조상에서 파생 된 것으로 밝혀졌습니다. 표준 계통 발생 기준에 의해, 이들은 진핵 생물의 자매 그룹입니다.”