시력보다는 냄새는 대부분의 동물의 최고의 의미로 지배합니다. 그것은 그들이 음식을 찾고, 위험을 피하고, 짝을 끌 수 있습니다. 그것은 그들의 인식을 지배하고 그들의 행동을 인도한다. 그것은 그들이 주변의 감각 정보의 홍수를 해석하고 반응하는 방법을 지시합니다.
하버드 의과 대학의 신경 생물학자인 밥 데타 (Bob Datta)는“생물학적 생물로서 우리가 세계의 화학과의 인터페이스는 우리가 누구인지, 우주를 탐색하는 방법을 이해하는 데있어 매우 중요합니다.
그러나 후각은 또한 우리의 감각에 대해 가장 잘 이해되지 않을 수 있습니다. 우리가 아침에 커피의 냄새, 여름 폭풍 후 젖은 잔디, 샴푸 또는 향수 등의 단일 냄새로 분류 할 수있는 것은 종종 수백 가지 유형의 화학 물질이 혼합되어 있습니다. 동물이 생존의 열쇠 인 많은 향기를 감지하고 구별하기 위해서는 후각 감각 뉴런에 대한 수용체의 제한된 레퍼토리는 어떻게 든 방대한 수의 화합물을 인식해야합니다. 따라서 개별 수용체는 많은 다양하고 관련이없는 냄새 분자에 반응 할 수 있어야합니다.
그 다양성은 선택적 화학적 상호 작용이 어떻게 작동하는지에 관한 전통적인 잠금 및 키 모델과 상충됩니다. Rutgers University의 분자 생물학자인 Annika Barber는“고등학교 생물학에서는 리간드 수용체 상호 작용에 대해 배운 것입니다. "어떤 것이 사이트에 정확하게 맞아야하고 [단백질의 원자 배열]을 변경 한 다음 작동합니다."
.이제 새로운 작업은 후각 과정의 시작 단계를 설명하는 데 결정적이고 예상되는 한 단계를 겪었습니다. 올해 초에 온라인으로 게시 된 프리 프린트에서 뉴욕 록펠러 대학교 (Rockefeller University)의 연구원 팀은 냄새 분자에 결합 된 후각 수용체의 첫 번째 분자 견해를 제공했습니다. 30 년 전 후각 수용체가 발견 된 이래로 스위스 로잔 대학교의 생물 학자 인 리차드 벤턴 (Richard Benton)은“현장에서 꿈이었다”고 말했다.
Datta는“이것은 명백하게 획기적인 논문입니다. "우리는 오랫동안 분자로서 수용체에 접근 할 수 있었지만, 악취가 수용체에 결합 할 때의 모습을 실제로 보지 못했습니다."
.결과는 동물이 천문학적 수의 냄새를 식별하고 구별하는 방법을 확인하는 데 먼 길을갑니다. 또한 화학적 인식의 진화, 다른 신경계 및 과정이 어떻게 작동하는지에 대한 이해, 표적화 된 약물 및 곤충 기충원의 발달과 같은 실제 적용에 대한 우리의 이해를 위해 광범위한 영향을 미칠 수있는 수용체 활동의 주요 원리를 밝히고있다.
.여러 가설은 후각 수용체가 필요한 유연성을 어떻게 달성하는지 설명하기 위해 경쟁했습니다. 일부 과학자들은 수용체가 모양이나 크기와 같은 냄새 분자의 단일 특징에 반응한다고 제안했다. 그런 다음 뇌는 그러한 입력의 일부 조합에서 냄새를 식별 할 수 있습니다. 다른 연구자들은 각각의 수용체에 다수의 결합 부위가있어서 다른 종류의 화합물이 도킹 할 수 있다고 주장했다. 그러나 이러한 아이디어 중 어느 것이 올바른지 알아 내기 위해서는 수용체의 실제 구조를 볼 필요가있었습니다.
록펠러 팀은 특히 간단한 후각 수용체 시스템을 갖는 조상 지상 거주 곤충 인 점프 브리스틀 테일 (Bristletail)에서 수용체 상호 작용으로 향했다.
곤충에서, 후각 수용체는 냄새 분자가 그들에게 결합 할 때 활성화되는 이온 채널이다. 그것들은 전 세계 곤충 종에 수백만 건의 변형이있는 가장 크고 가장 다양한 이온 채널 제품군 일 수 있습니다. 그래서 그들은 일반성에 대한 일반성의 균형을 조심스럽게 균형을 잡아야하며, 중요한 냄새를 감지 할 수있을 정도로 유연하게 유지하면서 중요한 것들을 안정적으로 인식 할 수있을 정도로 선택적이고, 이는 한 종이나 환경에서 다른 종에서 상당히 다를 수 있습니다.
.그들이 미세한 선을 탐색하고 그런 식으로 진화 할 수있는 메커니즘은 무엇입니까? Rockefeller University의 신경 과학자 인 Vanessa Ruta는 최근 Preprint에서보고 된 연구를 이끌었습니다. "우리는이 문제에 대한 통찰력을 얻는 가장 좋은 방법은 아마도 구조적 방법을 통해 이루어질 것임을 깨달았습니다."
.단백질의 3 차원 분자 구조를 고정시키는 전통적인 방법은 후각 수용체에서 잘 작동하지 않으며, 이는 비정상적으로 행동하거나 비정상적으로 행동하거나 해당 분석이 요구하는 조건 하에서 구별하기가 어려워집니다. 그러나 최근의 기술 발전, 특히 Cryo-Electron Microscopy라는 이미징 기술인 Ruta와 그녀의 동료들이 시도 할 수있게되었습니다.
그들은 3 가지 다른 구성에서 점프 브리스트레 테일 후각 수용체의 구조를 보았으며, 그 자체로는 Eugenol (인간에게 정향 냄새가 나는 냄새가 나는 일반적인 냄새 분자) 또는 곤충 격리제 Deet에 결합했습니다. 그런 다음이 구조를 개별 원자와 비교하여 냄새 결합이 이온 채널을 어떻게 열었는지 이해하고 단일 수용체가 어떻게 다른 모양과 크기의 화학 물질을 검출 할 수 있는지 이해합니다.
.Ruta는“실제로 매우 아름답습니다
연구원들은 Deet과 Eugenol이 분자로는 공통점이 많지 않지만 수용체 내의 동일한 부위에 도킹했음을 발견했습니다. 그것은 느슨하고 약한 상호 작용을 용이하게하는 많은 아미노산이 늘어선 깊고 기하학적으로 단순한 포켓으로 판명되었습니다. Eugenol과 Deet은 다른 상호 작용을 활용하여 그 안에 롯지를 뿌렸습니다. 추가의 계산 모델링은 각각의 분자가 많은 다른 배향으로 결합 할 수 있음을 보여 주었다. 이것은 잠금 및 키 메커니즘이 아니라 한 크기의 적합한 접근 방식이었습니다.
Ruta는“수용체는 특정 구조적 특징을 감지하는 대신 분자를보다 총체적으로 인식하고있다”고 말했다. "매우 다른 화학 논리 일뿐입니다."
Ruta와 그녀의 팀이 수용체의 주머니에 변화를 도입했을 때, 그들은 단일 아미노산조차도 결합 특성을 변화시키기에 충분하다는 것을 발견했습니다. 그리고 그것은 수용체가 많은 화합물과의 상호 작용에 영향을 미치기에 충분했으며, 수용체가 반응 한 내용을 완전히 재구성했습니다.
예를 들어, 포켓을 넓히면 더 큰 분자 인 DEET에 대한 친화력을 증가시키는 동시에 Eugenol에 대한 친화력을 감소 시켰으며, 이는 더 작은 크기로 인해 안정적으로 맞지 않았을 수 있습니다. 이러한 변화는 수용체의 더 넓은 냄새 감지 팔레트에 많은 다운 스트림 영향을 미칠 것이며, 연구자들은 식별하기 위해 설정되지 않았습니다.
이 팀의 관찰은 곤충 후각 수용체가 일반적으로 어떻게 그렇게 빠르게 진화하고 종들 사이에서 그렇게 많이 분기 될 수 있는지 설명 할 수 있습니다. Ruta는 모든 곤충 종이“특정 화학적 틈새에 적합한 수용체의 독특한 레퍼토리”를 진화했을 수 있습니다.
Datta는“수용체가 많은 리간드와 느슨하게 상호 작용한다는 생각보다 더 많은 일이 계속되고 있다고 말합니다. 단일 결합 포켓 주위에 제작 된 수용체, 가장 작은 조정에 의해 재조정 될 수있는 응답 프로파일은 광범위한 화학 레퍼토리를 탐색하여 자유로워 질 수 있습니다.
.수용체의 구조 도이 견해를지지했다. Ruta와 그녀의 동료들은 꽃의 꽃잎과 같이 채널의 중앙 기공에 느슨하게 묶인 4 개의 단백질 서브 유닛으로 구성되어 있음을 발견했습니다. 수용체가 다각화되고 진화함에 따라 중앙 영역만이 보존되어야했다. 나머지 수용체 단위를 제어하는 유전자 서열은 덜 제한되었다. 이 구조적 조직은 수용체가 광범위한 다각화를 수용 할 수 있음을 의미했습니다.
수용체 수준에서의 이러한 광 진화 적 제약은 아마도 신경 회로에 대한 신경 회로에 실질적인 선택적 압력을 부과 할 수있다. 신경계는 수용체 활동의 지저분한 패턴을 해독하기위한 좋은 메커니즘이 필요하다. Ruta는“효과적으로 후각 시스템은 수용체 활성화의 임의의 패턴을 취하고 학습과 경험을 통해 의미를 부여하도록 진화했습니다.
그러나 흥미롭게도 신경계는 문제를 더 쉽게 만들지 않는 것 같습니다. 과학자들은 개별 후각 뉴런의 모든 수용체가 동일한 클래스이고 다른 클래스의 뉴런은 뇌의 분리 된 처리 영역으로 갔다고 가정했습니다. 그러나 지난 11 월에 게시 된 한 쌍의 프리 프린트에서 연구원들은 파리와 모기 모두에서 개별 후각 뉴런이 여러 종류의 수용체를 발현한다고보고했다. Barber는“정말 놀랍고 감각 인식의 다양성을 훨씬 더 많이 증가시킬 것입니다.
Ruta 팀의 결과는 후각 수용체의 작동 방식에 대한 마지막 단어와는 거리가 멀다. 곤충은 점프 Bristletail의 것보다 훨씬 더 복잡하고 훨씬 더 구체적인 다른 종류의 이온 채널 후각 수용체를 사용합니다. 포유 동물에서, 후각 수용체는 심지어 이온 채널이 아니다; 그것은 완전히 다른 단백질 패밀리에 속합니다.
“이것은 모든 종의 모든 수용체에서 냄새가있는 인식의 첫 번째 구조입니다. 그러나 그것은 아마도 악취 인식의 메커니즘이 아닐 것입니다.”라고 Ruta는 말했습니다. “이것은 문제에 대한 하나의 해결책 일뿐입니다. 그것이 유일한 해결책이 될 가능성은 거의 없을 것입니다.”
그럼에도 불구하고 그녀와 다른 연구자들은 Bristletail의 후각 수용체 점프에서 배울 수있는 더 많은 일반적인 교훈이 있다고 생각합니다. 예를 들어, 도파민과 같은 신경 조절제를 탐지하는 사람들에 이르기까지 다양한 종류의 마취제에 의해 영향을받는 사람들에 이르기 까지이 메커니즘이 동물 뇌의 다른 수용체에 어떻게 적용될 수 있는지 상상해 보는 것은 유혹적입니다. "비특이적 결합 상호 작용을 계속 탐색하기위한 매혹적인 모델을 제공합니다."
아마도이 유연한 바인딩 접근법은 다른 상황에서도 고려해야한다고 그녀는 덧붙였다. National Academy of Sciences의 절차에 발표 된 연구 예를 들어, 3 월에는 과학자들이 생각한 것만 큼 엄격하게 선택적이지 않을 수 있습니다.
많은 종류의 단백질이 어떤 유형의 포켓 내에서 유연하고 약한 상호 작용을 통해 수용체에 결합한다면, 그 원리는 다양한 질병, 특히 신경 학적 조건에 대한 합리적인 약물 설계를 안내 할 수 있습니다. 최소한 곤충 후각 수용체에 대한 DEET의 결합에 대한 Ruta의 연구는 표적화 된 전리품을 개발하는 방법에 대한 통찰력을 제공 할 수 있습니다. Ruta는“모기는 여전히 지구상에서 가장 치명적인 동물입니다.”라고 Ruta는 말했다.
그녀의 연구 결과는 실제로 Deet의 작동 방식에 대한 반세기 이상의 토론을 명확하게 설명합니다. DEET은 가장 효과적인 곤충 기충 중 하나이지만 과학자들은 곤충에 나쁜 냄새가 나거나 후각 신호 전달을 손상시키는 이유를 이해하지 못했습니다. Ruta와 그녀의 동료들의 연구는 다른 이론을 높여줍니다. Deet은 많은 다른 수용체를 활성화하고 무의미한 신호로 후각 시스템을 침수시켜 곤충을 혼동합니다.
Ruta는“화학적 인식의 신비는 이제 우리가 생각할 구조적 렌즈를 가지고있는 것입니다. “구조 생물학은 최고로 아름답고 명확하며 놀라운 설명력을 가지고 있습니다. 내 실험실은 더 많은 세포 및 시스템 신경 과학에서 많은 작업을 수행하며, 구조만큼 설명적인 힘을 가진 실험은 거의 없습니다.”
.Datta는 구조 생물학 접근법에 동의했습니다. "나는 그것이 실제로 앞으로 올 것들의 선구자라고 생각한다"고 그는 말했다. "미래처럼 느껴집니다."
업데이트 :2021 년 8 월 4 일
ruta와 그녀의 동료들에 의한 논문은 냄새 분자에 대한 후각 수용체의 구조를 설명했다. 이 날짜에.
