인체에는 대부분의 추정에 의해 200 개 이상의 세포가 포함되어 있으며, 모두 단일 수정란에서 내려 왔습니다. 피부의 가늘고 분지 뉴런, 통통한 지방 세포, 절묘하게 민감한 막대와 눈의 원뿔 - 이들 모두는 긴 발달 과정의 산물이며,이 기간 동안 물리적 형태가 인식을 넘어 변경되었습니다. 그러나 예외적으로, 이들 세포는 수정 된 난과 동일한 유전자를 운반한다. 세포에서 세포로 변하는 유일한 것은 유전자가 활성화되는 것입니다.
그러나 유 전적으로 동일한 세포는 어떻게 다른 정체성으로 분류 되는가? 줄기 세포를 피부 세포로 바꾸기 위해 분자 수준에서 어떤 일이 일어나고, 왜 근육이나 지방으로 변모하는 대신 그렇게 유지됩니까?
연구자들은 겨자 식물, 지네 또는 푸른 고래 등 모든 복잡한 유기체의 발달과 관련된 그러한 질문에 대답하기 위해 고군분투했습니다. 유전자 모델에 대한 초기 시도는 항상 생물 학자들이 본질적으로 본 것의 중요한 측면이 부족했습니다.
이제 물리학 배경을 가진 캘리포니아 기술 연구소의 생물 학자 그룹이 Science 에보고되었습니다. that they have devised a simple network of genes that gives rise to surprisingly complex, lifelike behaviors. 자연이 세포에 구별하도록 지시하는 방법을 이해하는 데 중요한 발전을 나타낼 수 있습니다.
소수의 조작 된 유전자를 세포에 도입하고 올바른 화학 신호를 적용함으로써, 연구자들은 세포를 7 개의 다른 안정 상태로 안내 할 수 있었으며, 각각은 각각 다른 빛나는 색으로 현미경으로 구별 할 수 있습니다. 세포는 분화 된 세포와 관련된 주요 특성을 나타냈다; 예를 들어, 그들은 한 유형의 세포가되기 위해 진정으로 최선을 다했지만 새로운 상황에 대한 그들의 반응에 영향을 미치는 이전 활동의“기억”을 보여주었습니다.
.수학적 모델은 몇 가지 유전자가 더 있으면 복잡한 유기체의 조직을 채우기에 충분한 수백 개의 세포 정체성을 정의 할 수 있다고 제안합니다. 그것은 우리를 구축하는 시스템이 어떻게 구축되었는지 이해하는 데 더 가까이 다가 갈 수있는 실험의 문을 열어주는 발견입니다.
.상호 억압의 한계
발달 생물 학자들은 천연 세포를 연구함으로써 세포가 하나의 발달 경로 또는 다른 경로를 따를 수있는 많은 팁 포인트와 화학 신호를 조명했다. 그러나 합성 생물학 분야의 연구원들은 종종 또 다른 접근 방식을 취한다고 Caltech의 생물학 및 생물 공학 교수이자 새로운 논문의 저자 인 Michael Elowitz는 다음과 같이 설명했다. 그들은 처음부터 세포-사면 제어 시스템을 구축하여 그러한 시스템이 요구하는 것에 대해 우리에게 무엇을 말할 수 있는지 확인한다.
.20 년 전, 제임스 콜린스 (James Collins)가 이끄는 보스턴 대학교 (Boston University)의 연구원들은 그 방향으로 주요 단계를 밟았습니다. 자연에서 종이, 그들은 대장균에 삽입 한 인공 세포 제어 회로를 설명했습니다. 박테리아 . 회로는 두 상태 사이에서 세포를 뒤집을 수 있습니다. 형광 색소의 생산을 억제 한 유전자가 꺼진 한, 조작 된 세포는 녹색으로 빛났다. 그러나 과학자들이 세포의 배양 용액에 하나의 화학 물질을 추가하면 억제 유전자가 활성화되고 색이 사라졌습니다. A dose of another chemical reversed the process by forcing a second repressor into action, bringing the green back.
이 두 상태는 안정적이었다 :화학 물질이 첨가 될 때까지 변화를 유발할 때까지 세포는 빛나거나 어두워졌다. 이 안정성은 발달 중에 발행 된 화학적 명령에 의해 운명이 영구적으로 설정되는 성격의 세포의 거동을 회상했다. 제어 시스템의 핵심은 두 억제자가 서로를 억압했다는 것이 었습니다. 하나는 승천했을 때 다른 하나는 휴면 상태였습니다.
이러한 종류의 상호 억압은 콜린스의 실험 이후 생물 학자들이 고안 한 대부분의 세포 제어 시스템의 핵심이었습니다. 우아한 사례는 애리조나 주립 대학의 생물 의학 공학 부교수 인 Xiao Wang과 2017 년 논문에 발표 된 그의 동료 인 Xiao Wang이 설계 한 시스템입니다. 2 개의 상호 억제 전사 인자와 스스로 활성화 된 2 개의 유전자를 사용하여 e를 넣을 수있는 시스템을 만들었습니다. coli 네 가지 다른 상태로.
그러나 상호 억압은 확장하기가 복잡 할 수 있습니다. 더 많은 유전자를 첨가하여 추가 안정적인 상태를 생성 할 수 있지만 각 유전자는 다른 유전자를 모두 억제해야합니다. 이러한 접근법은 야심 찬 합성 생물학 실험에서도 번거로운 것처럼 보였고, 자연은 유기체에서 세포의 발달을 지시하기 위해 그러한 취성 시스템에 분명히 의존 할 수 없었습니다.
.유연하고 적응성 및 강력한
Elowitz가 실험실의 대학원생 인 Ronghui Zhu 와이 문제에 대해 논의했을 때, 그들은 더 간단한 규모의 방법이있을 수 있는지 궁금했습니다. “자연 시스템의 기본 속성은 확장 가능하다는 것입니다. 그것은 중요한 통찰력이라고 생각합니다.”라고 Elowitz는 말했습니다. "당신은 무언가를 추가 할 때마다 이미 넣은 모든 것을 다시 엔지니어링 해야하는 디자인이 필요합니다."
.그들은 전사 인자 단백질이 쌍 또는 이량 체에서 함께 결합하는 것으로 보이는 자연에서 용액을 찾았다. 전사 인자는 때때로 사본 자체에 결합하고 때로는 완전히 다른 요인에 결합 할 것입니다. 그것이 바인딩 된 것은 요인의 능력을 근본적으로 바꾸어 새로운 유전자를 활성화하거나 완전히 끄는 것을 허용 할 수 있습니다. 이 쌍의 순열은 셀에 대한 가능한 상태 네트워크를 형성합니다.
따라서 Elowitz와 Zhu는 서로를 억제하고 촉진하는 전사 인자 쌍이 세포 상태를 제어 할 수있는 시스템을 설명하는 수학을 해결했습니다. 그들의 새로운 시스템에서, 각 유전자는 전사 인자 단백질을 생성하고; 이들 단백질은 이량 체로서 함께 결합하여 효과를 발휘한다. 동일한 인자의 두 카피가 함께 결합된다면, 결과적인 "호모 모이머"는 유전자에 의해 추가 단백질 생성을 자극한다 - 긍정적 인 피드백 루프. If a factor binds to a different factor to form a “heterodimer,” however, the transcription factor is inactive.
이 배열에 대해 영리한 것은 전사 인자 유전자의 활성 또는 활동이 설정되면 그렇게 유지하는 경향이 있다는 것입니다. 상이한 이량 체 조합의 정확한 양은 원하는 유전자 활성의 임의의 패턴을 생성하기 위해 미세 조정 될 수있다. 전사 인자의 안정성에 영향을 미치는 중대한 환경 변화는 한 상태에서 다른 상태로 세포를 뒤집을 수 있지만 임의의 작은 변화가 끊어집니다. 이로 인해 제어 시스템이 유연하고 적응 가능하며 강력합니다.
훨씬 나중에, Elowitz, Zhu 및 그들의 팀은 주로 구축 된 다른 실험실 시스템의 변화 인 포유 동물 세포에서 실제로 구축 할 수 있는지 확인하기로 결정했습니다. coli . 동료들이 조립 한 전사 인자 구성 요소의 도구 상자를 바탕으로, 그들은 동종이 량체로 활성화되었지만 이종이 량체로서 비활성화 된 두 개를 설계했습니다. 이 모델은 이들 주위에 내장 된 제어 시스템이 세포를 세 가지 별개의 상태로 만들 수 있다고 제안했다. 하나는 첫 번째 유전자 만 활성화되었고, 하나는 두 번째 유전자 만 활성화되었고, 하나는 모두 활성화 된 유전자. 우세한 상태는 인자 단백질의 안정성과 서로 결합 할 가능성에 의존 할 것입니다. Zhu는“이 디자인은 조합 제어를 모두 제공하고 한 주가 다른 상태를 억압 할 수있게한다”고 말했다.
물론 모델링은 한 가지입니다. 살아있는 세포에서 무언가를 만드는 것이 또 다른 일입니다. Elowitz는“생물학에 대한 많은 수학적 모델링을한다면, 모델이 많은 경우에 일어나고있는 일에 대한 매우 거친 근사치라는 것을 항상 알고 있으며, 종종 예측을하는 것은 어려운 일입니다. Zhu가 초기 테스트를위한 유전자를 햄스터 세포에 도입하고 세포가 회화 된 녹색, 빨간색 및 노란색의 화가 패턴으로 변형되었을 때이 팀은 놀랐습니다. The system, which they named MultiFate, seemed to work.
모델이 예측 한대로 확장 될지 확인하기 위해 세 번째 전사 인자를 추가하여 예상 상태 수를 최대 7 개까지 가져 왔습니다. 세포는 7 개의 색조의 만화경을 의무적으로 개발했습니다. 그들이 방해받지 않으면 국가는 한 달 이상 지속되어 자연 시스템의 안정성을 반영했습니다.
연구원들은 또한 세포가 어떻게 변화에 반응했는지 관찰했다. 세포 환경에서 화학 물질의 농도를 변경함으로써 전사 인자 단백질을 불안정화 할 수 있습니다. 예측 된 바와 같이, 이것은 세포가 상태 사이에서 이동하게했다. 그러나 흥미롭게도, 조작 된 세포의 반응은 부분적으로 그들의 역사에 의해 형성되었다. 그들은 화학 물질의 농도가 높게 높아질 때 상태를 바꾸었다. 그러나 농도가 다시 증가했을 때, 그들은 단지 되돌아 가지 않았다.
.이 행동 비대칭 성은 자연에서 평행을 이루며, 예를 들어, 부족한 시간을 통해 살아가는 세포는 영구적 인 에너지 상태에 머물 수 있습니다. 환경을 재설정한다고해서 세포의 경험을 제거하지는 않습니다.
세포 풍경을 통과하는 걷기
Boston University의 교수 인 Ahmad Khalil은“매우 영리합니다. Science 에 대한 Elowitz와 Zhu Paper에 대한 논평을 공동 저술 한 Ahmad Khalil은 말했습니다. . "[그것은] 단백질 안정성을 증가 시키거나 감소 시켜이 풍경을 통해이 풍경을 걸을 수있는 방법을 보여줍니다."
.오늘날의 막대한 다세포 유기체의 복잡성으로 이어진 과정이 어떤 과정이든 간단하게 시작되었을 것이기 때문에 단순하고 단백질 안정성과 같은 기본적이고 돌연변이 할 수있는 것에 의존했을 가능성이 높기 때문입니다. Elowitz와 Zhu가 설명한 시스템은 이와 같은 원칙이 본질적으로 볼 수있는 다양한 종류를 생성하기에 충분했을 것이라고 제안합니다.
Wang, e. coli 4 개의 안정적인 상태가있는 시스템은 연구원의 모델링이 종종 복잡하고 놀라운 결과를 가진 시스템을 다루는 수학의 한 분야 인 비선형 역학에 관한 것이라고 생각합니다. "전체 유전자 조절 네트워크는 비선형 네트워크입니다." 그리고 비선형 성은 종종 혼돈으로 이어질 수 있지만, 생물학에서는 일반적으로 그렇지 않습니다. "그래서 거기에는 다른 것이 있어야하고, 깊고 깊은 원칙과 규칙이 너무 복잡하지만 강력하게 만들어야합니다."
.Wang은“이론적으로 8 개의 전사 인자로 구성된 마스터 네트워크가 있다면 인체를 형성 할 수있는 모든 가능성을 갖춘 핵심 기계가 있습니다. 실제로 Elowitz와 Zhu는 다단계에서 11 개의 전사 인자로 1,000 개 이상의 정상 상태를 생산할 수 있어야한다고 썼습니다.
왕은“종이에는 매우 확장 가능하다”고 말했다. “그러나 확장하면 신중해야합니다. 생물학에는 알려지지 않은 것이 너무 많습니다. 우리는 기대하지 않는 것을 볼 수 있습니다.”
Khalil은 앞으로도 연구자들은 다중 페이트 시스템을 사용하여 색상뿐만 아니라 세포의 성장과 변화의 실제 측면을 제어하기를 희망 할 수 있다고 추측했다. 아마도 환자에 도입 된 세포는 바람직한 발달 경로를 따라 환경에 반응하도록 설계 될 수 있습니다. 예를 들어 암을 감지하면 진단 또는 치료 적으로 유용한 방식으로 발병 할 수 있습니다. "이것은 매우 멋진 개념입니다."라고 그는 말했습니다.
Elowitz의 경우,이 시스템은 Rube Goldberg 기계 이상으로 생물학의 기묘함을 이해하는 출입구입니다. 최대 수의 단계로 간단한 작업을 수행 한 작가의 기발한 금기는“진화 할 수없는 디자인의 완벽한 구체화”라고 그는 말했다.
"자연 시스템은… 우리가 무슨 일이 일어나고 있는지 완전히 이해하지 못하기 때문에 피상적으로 보일 수 있습니다." "우리가 그것을 보는 올바른 방법을 이해하면, 우리는 그것을 간단한 디자인으로 희망적으로 감사 할 수 있습니다."
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