알츠하이머, 파킨슨 병 및 기타 신경 퇴행성 질환을 가진 사람들의 노화 뇌는 뉴런 내 또는 그 주변의 단백질의 텔레 골재로 가득 차 있습니다. 이러한 단백질 덩어리가 어떻게 뉴런에 해를 끼칠 수 있는지는 종종 여전히 불분명하지만, 그들은 조건의 특징입니다. 지금까지는 거의 독점적으로 노인 뇌와 관련이 있습니다.
그러나 Stanford University 연구원 팀의 최근 연구에 따르면 단백질 응집은 노화 세포에서 보편적 인 현상 일 수 있으며 의심되는 것보다 더 많은 노화 질환에 관여 할 수 있다고합니다. 그들의 발견은 나이가 들어감에 따라 세포에서 무엇이 잘못되는지에 대한 새로운 사고 방식을 가리 킵니다.
영국 케임브리지에있는 Babraham Institute의 노화 연구원 인 Della David는“이것은 널리 퍼져 있습니다.
이 연구는 또한 단백질 응집이 세포가 절묘한 진미로 그들의 생리를 조절할 수 있도록 필수 메커니즘과 밀접하게 결합된다는 것을 강조한다. 생물 학자들은 단백질 응집체가 세포에 위협을 나타내거나 그들이 만든 방어를 나타내는 지 여부에 관계없이 사례별로 신중하게 평가해야합니다.
.3 월 Biorxiv.org Preprint Server에 게시 된 새로운 작업은 척추 동물 동물의 자연 노화 동안 신체 전체에 얼마나 많은 단백질 응집이 발생하는지를 정량화하려는 첫 번째 시도입니다. 이 연구는 단백질 응집이 아마도 시간이 지남에 따라 많은 조직의 점진적인 악화에 기여할 수 있음을 보여 주었다. 그 결과는 왜 이러한 응집체가 다른 조직보다 뇌에서 훨씬 더 분명한 지에 대한 힌트를 제공합니다. 뇌가 그렇게 빠르게 진화했기 때문일 수 있습니다.
.그의 유전 학자 동료 인 Anne Brunet과의 실험을 감독 한 스탠포드 시스템 생물 학자 인 Dan Jarosz는 노화 물고기에 얼마나 많은 단백질이, 또는 동일한 단백질이 돌연변이 형태로 얼마나 자주 퇴행성 질환과 관련이 있는지에 대해 준비되지 않았다. "우리가 현재 단백질 응집에 연결하지 않는 더 많은 연령의 질병이 실제로 그것을 포함 할 수 있는지 궁금해했다"고 그는 말했다.
물고기의 단서
아프리카 청록색 살인 사건은 우기 동안 형성되는 동 아프리카의 일시적인 연못에 살아납니다. 물고기가 4 개월에서 6 개월의 수명이 끝날 무렵, 인간의 알츠하이머와 같은 신경 퇴행성 장애와 유사한 백내장 및 뇌 관련 변화를 포함하여 다양한 연령 관련 질병을 개발합니다. 예를 들어 실험실 마우스보다 훨씬 짧은 수명은 빠른 수명이며 빠른 자연 노화는 척추 동물에서 노화를 연구하기위한 이상적인 모델입니다.
“이 물고기에 대해 놀라운 점은 단백질 응집 또는 심부전 또는 노화로 인해 발생하는 단지 단백질의 생물학 연구소의 진화 생물 학자 인 Dario Valenzano는 독일에서 Brunet과의 선구자 훈련을 한 Leibniz Institute의 Leibniz Institute의 진화 생물 학자 인 Dario Valenzano는 말했습니다. "우리가 보는 거의 모든 기관과 조직은 노화 중에 상당히 치명적인 변형을 겪을 것입니다."
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스탠포드 팀은 청소년과 성숙의 다양한 단계에서 킬 피시의 단백질에 대한 광범위한 분석을 수행했습니다. 노화 살인에서 그들은 뇌뿐만 아니라 심장, 장, 간, 근육, 피부 및 고환 등 모든 조직에서 단백질 응집체를 발견했습니다. 응집 단백질의 절반 이상이 추가 실험에서 고유 한 경향을 나타내는 것처럼 보였습니다.
그러나 정확히 어떤 단백질이 응집 된지는 한 조직과 다른 조직으로 실질적으로 다릅니다. 많은 단백질은 다수의 조직에서 본질적으로 동등한 수준으로 발현되었지만, 하나로 집계 된 동안 다른 사람들에게는 전혀 덩어리를 쓰지 않았다.
.David는“응집되는 프로테옴의 조직 특이성의 정도는 놀랍습니다. 그녀와 다른 연구자들은 이러한 차이에 대한 이유는 세포가 단백질의 품질을 어떻게 유지하는지 반영한다고 생각합니다. 세포는 단백질을 구성하는 길고 사슬 같은 펩티드 분자가 제대로 접히도록하고 펩티드가 결국 재활용을 위해 잘린지 확인하기위한 정교한 기계를 가지고있다. 그러나 조직은 단백질 품질 관리 과정의 다양한 측면에 얼마나 의존하는지에 따라 다를 수 있으며, 그 강조는 나이에 따라 변할 수 있다고 Jarosz는 말했다.
스탠포드 논문에 관여하지 않은 생명 공학 회사 인 Calico Life Sciences의 노화 연구 부사장 인 Cynthia Kenyon은“인간 생물학의 거대한 미스터리가 이러한 신경 퇴행성 질환이 조직 특이 적 이유이기 때문에 정말 중요합니다. 예를 들어, 뇌 해마에서 알츠하이머 병의 아밀로이드 단백질 플라크와 파킨슨 병의 골재가 도파민 뉴런에 특화된 이유를 아무도 모른다. 다양한 세포가 단백질 품질을 다르게 유지할 가능성은“적어도 다른 조직이 왜 그렇게 다르게 행동 해야하는지에 대한 가능한 설명을 제공한다”고 말했다.
품질 관리의 중요성
웜과 파리에 대한 연구에서 단백질의 안정성을 보존하는 기계가 교란되면 동물이 더 빠르게 나이가 들었다는 증거가 있습니다. 단백질 품질 대조 경로가 유 전적으로 향상되면 동물은 더 오래 사는 경향이 있습니다. 이 중 어느 것도 단백질 응집이 노화를 유발한다는 것을 의미하지는 않지만, 두 사람이 단단히 상관 관계가 있음을 강력하게 암시합니다.
단백질 응집과 노화 사이의 관계를 더욱 조사하기 위해, 스탠포드 연구원들은 비정상적으로 빠르게 나이가 많은 돌연변이의 다양한 살인 사건에서 단백질을 더 면밀히 조사했다. 이들 물고기는 효소 텔로 머라 제에 대한 유전자에 돌연변이를 가지고 있으며, 이는 염색체 분할 길이를 보존한다; 텔로 머라 제 돌연변이가있는 동물은 전형적으로 빠르게 나이가 들었습니다.
Jarosz는 그와 그의 동료들은 장과 스스로 자라거나 다른 조직에서 빠르게 자라거나 교체 한 다른 조직에서 골재가 더 적을 것으로 예상했다고 말했다. 추가 세포 분열은 빠르게 성장하는 조직이 집계를 제거하고 스스로 재설정 할 수있는 더 많은 기회를 제공 할 것이라고 말했다. 그러나 그 반대는 사실이었다 :빠르게 성장하는 조직은 더 잘못 접힌 단백질을 가졌으며, 천천히 자란 조직보다 더 빠르게 노화되었습니다.
다시 한 번, 세포의 단백질의 품질에 대한 제어 문제가 설명 일 수 있습니다. 세포가 단백질의 품질을 유지하는 과정에 대한 제어를 잃으면 골재로부터의 더 많은 손상이 각 세포 분열에 쌓일 수 있습니다. 빠르게 자라는 조직은 그 피해를 축적 할 수있는 기회가 많기 때문에 더 빨리 나이가들 수 있습니다.
응축, 집계 및 프리온
단백질이 때때로 응집되는 이유는 복잡합니다. 놀랍게도, 대답의 일부는 세포가 단백질을 제어하는 데 사용하는 축합이라는 필수 메커니즘과 깊이 연결되어있는 것으로 밝혀졌습니다.
펩티드가 접힌 복잡한 3-D 형태는 역사적으로 그들이 구성한 단백질의 활성과 기능을 지시하는 것으로 보였다. 그러나 지난 10 년 동안, 점점 늘어나는 단백질 목록은 안정적인 형태로 접히지 않는“본질적으로 무질서한”영역을 가지고 있음이 밝혀졌습니다. 올바른 조건 하에서, 이들 단백질의 수다수는 물방울 또는 응축수로 모여 물에 오일을 형성하는“상 분리”와 비슷한 가역적 공정이다. 그것은 기질과 함께 효소를 농축시킴으로써 효소 활성을 향상 시키거나 기질로부터 효소를 격리시킴으로써 활성을 억제 할 수있다. 자체 내에서 기질 및 효소의 국소 농도를 변경함으로써 세포는 응축수를 사용하여 단백질 활성을 미세하게 조정할 수 있습니다.
그러나 단백질의 무질서한 영역은 또한 응집체로서 더 영구적으로 붙어 세포를 고양시키고 혼란을 일으킬 수 있습니다. 더 나쁜 것은, 일부 결함이있는 단백질은 자신을 잘못 막고 응집 할뿐만 아니라 동일한 유형의 다른 단백질이 잘못 막히게하여 응집의 연쇄 반응을 유발한다. 이것은“Mad Cow Disease”및 변형 Creutzfeldt-Jakob 증후군에서 발생하는 것과 개념적으로 유사하며, Prions라고 불리는 비정상적으로 접힌 단백질은 뇌에서 비정상적인 단백질 응집의 물결을 촉진합니다.
.따라서 응축은 위험이있는 제어 메커니즘입니다. 그러나 진화론 적 관점에서, 그 장점은 분명히 상당히 상당히 상당히 상당한 비용으로 많은 노화 관련 질병에 대한 취약성이 지불 할 가치가있는 것으로 보인다.
.이에 대한 명확한 그림은 3 월에 게시 된 두 번째 사전 프리 인쇄에서 등장했으며, 스탠포드 팀은 살인 뇌를 노화하는 데 따른 DDX5라는 단백질을 고용했습니다. 응축수 상태에서 가장 활발한 DDX5는 신체에서 다양한 중요한 기능을 수행하여 종종 다른 단백질이 제대로 만들어 지도록하는 데 도움이됩니다. 아미노산 서열에서, 연구자들은 DDX5가 프리온처럼 행동 할 가능성이 있다고 예측했으며, 그들의 후속 연구는 다음과 같이 확인했다.
그러나 스탠포드 연구원들은 DDX5 덩어리에서 다양한 단백질을 발견했습니다. 골재는 때때로 다른 단백질을 포획하여 세포 기능을 무차별 적으로 방해하는 "끈적 끈적한 블로브"역할을 할 수 있다고 University College의 실험실은 단백질 품질 관리 및 노화를 연구하는 John Labbadia는 설명했다.
."이것은 우리에게 나이가 들어감에 따라 단백질의 추가 응집을 실제로 촉진 할 수있는 단백질을 가지고 있음을 시사합니다."라고 그는 말했다.
스탠포드 팀은 DDX5 단백질의 어떤 영역을 신중하게 확립하여 응축이 활성을 제어 할 수있게 해주었다. 그리고 그것은 동일한 영역으로 판명되어 집계에 취약한 것으로 밝혀졌다. 단백질의 자연 기능과 집계 경향에 대한 제어는 불가분의 관계가 있습니다. Labbadia는“이것은 캐치 -22입니다
Jarosz는“나에게 매혹적인 변화의 변화 중 하나는 무질서한 영역이 매우 좁게 정의 된 것처럼 활동에 필요하지 않다는 것입니다. "하지만 그 활동이 생활 시스템에 실제로 어떻게 배치되는지에 대한 측면에서 실제로는 매우 중요합니다."
.병리학 적 또는 보호?
케년은 정확히 집계를 유발하는 이유와 세포에 얼마나 많은 어려움을 겪고 있는지,“현장에서 거대하고 환상적인 큰 논쟁”이라고 말했다. 한편으로, 응집체는 격리 된 DDX5 및 다른 단백질을 효과적으로 제거하여 중요한 세포 기능을 제거한다. 그러나 응집체는 또한 세포 생존에 보호 효과가있을 수 있습니다.
보호 효과의 좋은 예는 뇌에서 가장 풍부한 헌팅 틴 단백질의 연구에서 나왔습니다. 헌팅 틴은 신경계의 건강한 발달에 필수적이지만 헌팅턴 병 환자의 경우 돌연변이로 인해 헌팅 틴 단백질이 비정상적으로 길어집니다. 그런 다음 긴 단백질은 신경계를 손상시키는 더 작고 독성 세그먼트로 잘게됩니다.
2004 년, Gladstone Institutes와 샌프란시스코 캘리포니아 대학의 노화 연구원 인 Steve Finkbeiner는 배양 뉴런에서 헌팅 틴 단백질의 집계를 연구하고있었습니다. 그의 팀은 비정상적인 헌팅 틴 단백질을 발현하는 모든 뉴런이 시간이 지남에 따라 사망했지만, 헌팅 틴의 응집체가있는 뉴런은 그렇지 않은 것보다 더 오래 살아 남았음을 보여 주었다.
.Finkbeiner는 Quanta 에 이메일로 설명했다. .
그와 다른 사람들은 그 이후 로이 보호 응집 반응이 다른 신경 퇴행성 질환에서도 발생한다는 것을 보여주었습니다. 그는 플라크를 표적으로하여 알츠하이머 병을 치료하기위한 실험 시험의 반복적 인 실패를 설명 할 수 있다고 그는 말했다.
Finkbeiner는“비정상적인 것처럼 보이는 것이 '나쁜'것이고 병원성이어야한다는 것은 직관적 인 것처럼 보이기 때문에 인간이 이해하기 어려운 개념입니다. "그러나 생물학은 복잡하고 많은 피드백 루프로 가득 차 있으므로 사람들이 결론에 뛰어 들지 않는 것이 중요합니다."
.많은 솔루션을 가진 보편적 인 도전
지금 명확하게 떠오르는 그림은 단백질 응집이 신경 퇴행성 질환으로 제한되는 현상이 아니라는 것입니다. 그것은 나이가 들기에 충분히 오래 살 수있는 모든 세포의 일부입니다. DDX5와 같은 많은 정상적이고 발달 적으로 중요한 단백질은 집계하는 경향이 있으며,이 덩어리에 대처하는 것은 모든 세포가 해결해야 할 보편적 인 도전입니다.
세포 가이 문제를 오랫동안 다루고 있었기 때문에, 응집을 방지하는 것이 단백질 서열의 진화에서 큰 힘 일 수있다. 풍부한 단백질이 응집되기 쉽고 돌연변이가 경향이 증가하기 때문에, 풍부한 단백질의 돌연변이에 대한 자연 선택은 매우 강할 가능성이 높다. (이 결론은 젊은 동물에서 더 풍부한 단백질이 더 낮은 돌연변이 속도를 갖는 경향이 있다는 관찰에 의해 뒷받침됩니다.) 따라서 부족한 단백질은 풍부한 단백질보다 더 빨리 진화 할 수 있으며, 더 빠른 진화 속도는 응집체에 대한 성향과 상관 관계가 있어야합니다.
.Brunet과 Jarosz는이 효과가 살인의 뇌에서 가장 두드러 졌다는 것을 관찰했습니다. 연구원들은 이러한 단백질이 장기의 혁신의 열쇠 일 수 있다고 추측했다. 그렇다면 척추 동물에서 중요한 기관으로 만든 뇌의 진화 적 변화는 또한 장기를 응집으로 인한 퇴행성 질환에 더 취약하게 만들 수 있습니다.
실제로, 모든 조직과 기관은 작업을 수행하는 것과 단백질 응집 관리간에 다른 균형이나 트레이드 오프를 찾아야 할 것이라고 Jarosz는 말했다. 모든 조직은 고유 한 기능적 요구 사항과 순종 할 제약이 있습니다. 장 세포는 지속적으로 뒤집습니다. 내분비 세포는 호르몬을 만들고 분비합니다. 면역 세포는 침입자를 감지 할 때 작용합니다. 뇌는 정보를 처리합니다. 다른 직업은 다른 단백질을 요구하는데, 이는 단백질 응집에 대처하기위한 진화 된 전략이 조직마다, 조직마다 동물마다 다를 수 있음을 의미합니다. 척추 동물 뇌는 비교적 최근 과거에 근육보다 훨씬 더 광범위하고 빠르게 진화했기 때문에 단백질 품질 관리 기계는 아직 비교적 새로운 단백질의 응집에 대한 적절한 보호를 진화시키기에 충분한 시간이 없을 수도 있습니다.
.그럼에도 불구하고, 단백질 응집의 근본적인 문제는 질병이나 대규모 스트레스의 인터 로스가 아니라 매일 모든 유기체에 대해있다. 다윗과 유사한 단백질과 유사한 단백질은“집계에 대한 본질적인 성향을 가지고 있으며, 유기체는 집계로부터 스스로를 보호하기 위해 노력하고있다”고 David는 말했다. "우리 모두가 다루어야하는 것은 생리 학적입니다."
그리고 신체 전체의 단백질 응집이 효모, 벌레, 파리, 물고기, 생쥐 및 인간과 같은 유기체의 노화에 영향을 미친다는 사실은 다음과 같이 덧붙였다.
