1906 년, 정신과 의사이자 신경 해부학자 인 알로이 알츠하이머 (Alois Alzheimer)는 독일 튜빙 겐 (Tübingen)의 정신과 의사 모임에 "뇌 피질의 독특한 심각한 질병 과정"을보고했다.
이 사건은 기억 상실, 망상, 환각, 침략 및 혼란으로 고통받는 50 세의 여성이었습니다. 5 년 후 그녀의시기 적절한 죽음까지 악화되었습니다.
부검에서 알츠하이머는 뇌에 독특한 플라크를 발견했습니다. 아밀로이드 베타 단백질의 덩어리-이 플라크는 여전히 알츠하이머 병의 원인으로 간주됩니다.
그러나이 이론에는 두 가지 주요 문제가 있습니다.
첫째, 왜 많은 피험자 (노인들조차도)가 기억 상실과 같은 신경 학적 증상이 없을 때 뇌에 플라크를 가지고있는 이유를 설명하지 않습니다.
.둘째, 이러한 플라크를 줄이는 약물에 대한 임상 시험은 최근 한 가지 예외를 제외하고는 실패했지만 나중에는 더 많은 것입니다.
아밀로이드 베타 단백질이 플라크 (불용성 덩어리)의 형태로 축적되면 뇌에서 중요한 기능을 수행하는 원래 가용성 형태의 단백질이 소비되고 손실됩니다.
일부 연구에 따르면 아밀로이드-베타 42라고하는 가용성 아밀로이드 베타의 수준이 감소한 것으로 나타났습니다.
최근 연구에서 Journal of Alzheimer 's Disease , 우리는 그것이 뇌의 플라크의 양인지 또는 알츠하이머 병 진행에 더 중요한 아밀로이드 베타 42의 양인지 조사했다.
.이 질문에 대답하기 위해, 우리는 알츠하이머 병이 발병 할 위험이 높은 드문 유전 유전자 돌연변이를 가진 사람들에 대한 데이터를 연구했습니다. 참가자들은 지배적 인 상속 된 알츠하이머 네트워크 코호트 연구에서 나왔습니다.
우리는 아밀로이드-베타 42 (아밀로이드 베타의 기능적 버전)의 고갈이 플라크의 양 (아밀로이드 베타의 불용성 덩어리)보다 더 유해하다는 것을 발견했다.
.참가자들은 평균 3 년의 추적 관찰을 받았으며, 뇌척수액 (뇌와 척수 주변의 액체)에서 높은 수준의 아밀로이드 베타 42를 가진 사람들은 연구 기간 동안 인식이 보존되었다는 것을 발견했습니다.
.기억과 인식에서 아밀로이드-베타 42의 중요한 기능을 보여준 많은 연구가있는이 차임.
우리는 아밀로이드 베타 플라크가 유해하다는 아이디어를 뒷받침하는 가장 강력한 증거를 제공하는 것으로 간주되는 그룹 인 알츠하이머 병을 개발하는 유전자 돌연변이를 가진 사람들을 연구했기 때문에 관련이 있습니다.
.그러나이 그룹에서도 아밀로이드 베타 42의 뇌척수액 (CSF) 수준이 높은 사람들은 뇌의 플라크의 양에 관계없이인지 적으로 정상으로 남아있었습니다.
예를 들어 소위 오사카 유전자 돌연변이 또는 북극 돌연변이의 운반체에서는 희귀하고 상속 된 알츠하이머 병 형태의 알츠하이머 병 형태에서 사람들은 아밀로이드 베타 42 수치가 낮고 검출 가능한 플라크가없는 치매를 발달시킬 수 있다고 언급 할 가치가있다.
.이것은 플라크가 치매의 원인이 아니지만 아밀로이드 베타 42의 낮은 수준이 될 수 있음을 시사합니다.
LECANEMAB - 최근의 예외
우리의 발견은 알츠하이머 병에 대한 약물 개발 및 임상 시험에 어떤 영향을 미칩니 까? 플라크를 감소시키는 항체 약물 인 레 카네 맙에 대한 최근의 시험까지, 알츠하이머 병의 모든 약물 시험은 실패했다.
일부 약물은 정상 단백질의 수준이 감소되면 환자가 플라크를 적게 축적한다는 근거에 기초하여 아밀로이드-베타 42의 수준을 감소 시키도록 설계되었습니다. 불행히도,이 약물들은 종종 환자의 상태를 악화 시켰습니다.
Lecanemab은 최근인지 감소를 줄이는 데 작지만 상당한 영향을 미치는 것으로보고되었습니다. 이전 연구에 따르면,이 약물은 CSF에서 아밀로이드-베타 42의 수준을 증가시킵니다.
이것은 다시 말하지만, 우리의 가설과 일치하여, 즉 정상 아밀로이드 단백질의 증가가 유익 할 수 있다는 것입니다.
Lecanemab 시험의 결과가 발표 될 때 더 많은 것을 알게 될 것입니다. 현재 우리가 가진 것은 약물 제작자들의 보도 자료입니다.
우리는 향후 시험이 아밀로이드-베타 42의 수준에 초점을 맞추는 것이 중요 할 것이라고 생각하고, 제거를 위해 그것을 목표로하는 대신 수준을 정상 값으로 늘리고 복원하는 것이 유리한 지 여부.
이것은 아밀로이드-베타 42와 유사한 단백질을 사용하여 달성 될 수 있습니다-소위 "단백질 아날로그"-이 자연보다 덜 뭉친다.
이 활성 단백질 대체 접근법은 파킨슨 병 및 운동 뉴런 질환과 같은 알츠하이머 및 기타 단백질 응집 질환에 대한 유망한 새로운 치료법이 될 수 있습니다. 
Andrea Sturchio, MD, PhD 학생, 임상 신경 과학, Karolinska Institutet; Kariem Ezzat, 연구 과학자, 실험실 의학, Karolinska Institutet 및 Samir El Andaloussi, Karolinska Institutet 실험실 의학 교수
