혼잡 한 고속도로를 따라 차량의 썰물과 흐름은 여름 동안 산타 바바라 대학교에서 대학원 연구를 시작하기 전에 여름 동안 그녀의 선호하는 물리학 구석에 처음으로 Drew Lisa Manning이었습니다. 그녀는 교통 흐름에서 출현하는 행동에 매료되었습니다. 그러나 2008 년에 물리학 박사 학위를받은 후에야 매닝은 생물학 문제에 대한 열정을 적용하기 시작했습니다.
프린스턴 대학교 (Princeton University)에서 박사후 친교 (Princtoral Fellowship)에서, 그녀는 1960 년대에 배아의 세포 그룹이 어떻게 움직이고 표면 장력과 같은 고려 사항에 반응하여 서로 자신을 분류하고 분류하는지 설명하기 위해 개발 된 아이디어 인 미분 접착성 가설로 알려진 것에 대해 배웠다. 시러큐스 대학교의 물리학 부교수 인 매닝은“이러한 간단한 물리적 아이디어가 생물학이 얼마나 복잡한지를 감안할 때 많은 생물학적 데이터를 설명 할 수 있다는 것은 놀라운 일이었습니다. "그 작업은 생물학에 대한 이런 종류의 [물리학 적] 사고를위한 장소가있을 수 있다고 확신했습니다."
그녀는 안경의 역학, 행동의 체액과 유사한 무질서한 고체 물질에서 영감을 얻었습니다. 매닝은 우리 몸의 조직도 같은 방식으로 행동한다는 것을 발견했습니다. 결과적으로, 안경의 물리학에서 얻은 통찰력으로 그녀는 조직에서 세포 상호 작용의 역학을 모델링하고 발달과 질병과의 관련성을 밝힐 수있었습니다. Manning은 여전히 그녀의 경력의 초기 시점이지만 과학, 기술 및 의료 분야의 여성을 포함하고 지원하려는 그녀의 교육 및 노력뿐만 아니라 수많은 상을 수상했습니다. 그녀는 동료 중 한 사람의 말에 따라“떠오르는 별”입니다. (편집자 주 :Manning의 작품은 Simons Foundation에서 부분적으로 자금을 지원합니다. .)
Quanta Magazine 최근에 매닝과의 세포 그룹이 어떻게 움직이고 유체 상태와 고체 상태 사이의 전환을하는지, 배아 발달 동안 장기 형태로 경계를 유지하는 방법, 그리고 그 과정의 고장이 암과 같은 질병으로 이어질 수있는 방법에 대해 이야기했습니다. 인터뷰는 명확성을 위해 압축되고 편집되었습니다.
기본부터 시작하겠습니다. 유리 문제는 무엇입니까?
유체를 고체로 바꾸려면 얼음으로 변할 때까지 냉동실에 물 한 잔을 꽂을 수 있습니다. 물리학자가 이해하기가 매우 쉬운 과정입니다. 유체 내부의 분자는 모두 뒤죽박죽이되며, 그 분자가 주문되기 때문에 시스템이 단단하거나 단단해진다는 것을 이해합니다.
.그러나 유리 재료는 유체 및 고체상에서 현미경으로 동일하게 보입니다. 유리 전환의 큰 신비 (50 년 넘게 우리가 잡은 미스터리)는 이것이 가능한 방법입니다. 일반적으로, 강성은 대칭이 파손되는 것과 관련이 있습니다. 유체의 원자는 어디에서나 동일하게 보이고, 고체에는 순서 격자와 관련된 특수 방향이 있습니다. 안경의 경우 어떤 대칭이 깨지거나 강성이 어떻게 발생하는지 명확하지 않습니다.
인공 지능 및 뇌 네트워크에서 단백질 폴딩 및 형태 형성에 이르기까지 유리 문제에 많은 유사체와 응용 분야가 있는지에 대해 이야기했습니다. 그러나 방금 묘사 한 것은 지금까지 인공 지능에서 벗어난 것 같습니다. 그 두 사람은 어떻게 관련되어 있습니까?
유리 시스템에서는 복잡한 잠재적 에너지 환경이 있기 때문에 이러한 흥미로운 속성이 많이 발생한다고 생각합니다. 전체 시스템의 총 에너지를 원자가있는 위치의 함수로 간주한다면, 유리가 무질서한 유리에서 그 풍경은 엄청나게 복잡합니다.
딥 러닝 및 최적화에 사용되는 신경망은 놀랍게도 많은 수의 속성을 안경과 공유하는 것으로 나타났습니다. 네트워크의 노드를 입자로 생각하고 입자 간의 결합으로 연결되는 연결을 생각할 수 있습니다. 그렇게한다면, 신경망과 안경은 거의 동일한 특성을 가진 복잡한 잠재적 에너지 환경을 가지고 있습니다. 예를 들어, 신경망의 상태 간의 에너지 장벽에 대한 질문은 유리 재료가 흐를 가능성에 대한 질문과 관련이 있습니다. 따라서 유리의 속성 중 일부를 이해하면 이러한 신경망에서도 최적화를 이해하는 데 도움이 될 수 있기를 희망합니다.
재료 과학이 다른 분야와 매우 관련이있는 것이 일반적입니까?
Glass Physics는 응용 프로그램이 너무 많다는 점에서 독특합니다. 안경과 단백질 폴딩 사이에서 1980 년대로 돌아가는 오래된 연결이 있습니다. 그리고 이제는 모든 곳에서 나타납니다 :진화의 패턴, 자석, 소셜 네트워크의 역학. 안경은 극도로 무질서한 시스템의 매우 간단한 모델이기 때문입니다. 이들 모두 노드 네트워크는 노드 간의 연결이 무질서한 네트워크입니다.
그러므로이 물리학 문제의 렌즈를 통해 배아 발생, 발달 중 기관 형성에 대한 질문을 어떻게 공식화합니까?
눈에 띄는 것은 개발 중에, 특히 초기 단계에서, 배아에서 다른 층이 형성되기 시작할 때 - 세포는 비교적 장거리로 서로 흐르게해야한다는 것입니다. 그러나 후반기 발달 단계와 성인으로서 동물은 걷기와 움직임을 지원하기 위해 더 견고하게 행동해야합니다.
즉, 세포 그룹은 유전자 프로그램을 유동적으로 실행하여 유동적으로 실행되어 세포가 모두 뒤죽박죽이되어 서로를 쉽게 지나가는 시스템으로 이동하여 제자리에 고정 된 시스템으로 이동해야합니다. 한편, 조직의 유동화가 발생할 수있는 반대편, 상처 치유, 세포가 부상을 입히기 위해 움직이거나 암에서 세포가 종양에서 벗어나 전이를 해야하는 암에서 볼 수 있습니다. 이 모든 것에 대한 지침은 단일 세포 수준의 DNA에 있습니다. 따라서 단일 세포는 조직 수준에서 전체 세포의 전체 기계적 특성을 변화시키기 위해 무엇을합니까?
유리 전이에 대한 모델은 전형적으로 분자 나 입자에 기반을두고 있으며, 이는 상호 작용이 하나의 원자가 다른 원자와 얼마나 멀리 떨어져 있는지에 달려 있음을 의미합니다. 그러나 우리는 합류 배아 조직에 관심이 있습니다. 여기서 "합류"는 세포 사이에 간격이나 겹침이 없음을 의미합니다. 즉, 우리는 일반적으로 온도와 같은 유체-고체 전이와 관련된 변수를 변경하지 않거나 입자가 얼마나 밀도있는지를 변경하지 않습니다. 이러한 특성이없는 시스템에서 유체 고체 전환을 어떻게 얻습니까?
우리는 정점 모델이라고 불리는 기존 모델을 취했는데, 이는 표면 장력과 같은 힘에 반응하여 각 정점이 움직이는 다각형 타일링으로 2 차원의 세포 포장을 상상합니다. 우리는이 모델을 사용하여 물리적 상태 사이의 에너지 장벽이나 셀이 이동하기가 얼마나 어려운지와 같은 특성을 조사했습니다. 조직 시스템의 이러한 특성은 일반 재료의 전형적인 유리 전환에서 볼 수있는 것의 특징을 보여주었습니다.
그 전환을 연구함으로써 어떤 통찰력을 얻었습니까?
장기가 발달에서 어떻게 형성되는지 이해하고 싶습니다. 왜냐하면 부적절하게 형성되면 선천성 질환으로 이어지기 때문입니다. 우리가 가진 가설 중 하나는 일부 장기가 조직이 형성되는 상태에서 적극적으로 움직이는 것입니다. 우리가 방금 arxiv.org에 게시 한 논문에서, 우리는 항력이 장기가 움직일 때 장기에 가해진 기계적 유체 유사 힘이 장기의 기능을 돕는 방식으로 세포의 모양을 변화시키기에 충분하다는 것을 발견했습니다. 장기가 더 유동적이거나 단단한 재료를 통해 움직이고 있다는 사실은 실제로 장기가 올바르게 형성되고 작업을 수행 할 수 있습니다. 이 논문에서, 우리는 왼쪽 비대칭을 정리하는 얼룩말 물고기의 장기를보고 몸의 올바른쪽에 마음을 두는 데 도움이됩니다. 배아의 이러한 물질적 특성이 제대로 발전하는 데 미세 조정 된 역할을 할 수 있음을 시사하기 때문에 그 결과에 대해 정말로 흥분합니다.
.따라서이 유체-고체 전이는 신체를 비대칭 적으로 배치하는 데 중요합니까?
우리는 모두 외부에서 대칭으로 보이지만 내부에서 상당히 비대칭입니다. 심장은 한쪽에, 다른쪽에는 간 등이 있습니다. 모든 척추 동물에서, 그것은 초기 배아에서 형성되는 섬모의 비대칭 기관에 의해 구동됩니다. 이 기관에서, 많은 섬모가 물로 채워진 구멍에 붙어 있습니다. 섬모는 특정 방향으로 비트를 치고 내부에 유체 흐름을 설정하고 유체 흐름이 읽히면 왼쪽 오른쪽 패터닝을 생성합니다. 이 물이 가득한 기관 내부의 흐름 방향은 몸 전체에 올바르게 패턴 화되는 방법을 알려줍니다. 그렇기 때문에 기능 장애 섬모를 가진 사람들은 반전 대칭을 가질 수 있습니다.
이제 제가 정말로 관심이있는 것은 세포 모양입니다. 왜냐하면이 합류 조직에서 많은 물리학을 지배하는 것처럼 보이기 때문입니다. 그리고 세포 모양은이 대칭 중개 기관에서 중요한 역할을한다는 것이 밝혀졌습니다. 얼룩말 물고기 배아에는이 왼쪽 오른쪽 대칭 브레이킹을 생성하기 위해 발생하는 유체-고체 전이에 의해 통제 될 수있는 프로그램 된 모양 변화 세트가 있습니다. 예를 들어, 장기 상단에있는 세포는 길고 마른 세포가 필요하며, 아래쪽의 세포는 짧고 쪼그리고 앉습니다. 그렇게하면 더 많은 섬모가 정말로 강한 흐름을 만들 수있는 곳에서 끝납니다.
개발에서 비대칭 성을 넘어서서 조직 개발이 날카 롭고 뚜렷한 경계를 확립하고 유지하는 방법에 대한 작업을 수행했습니다. 그것이 중요한 이유는 무엇입니까?
인터페이스의 폭이 세포 직경보다 훨씬 얇다는 점에서 날카로운 인터페이스를 원하는 생물학에는 많은 사례가 있습니다. 흔들리지 않습니다. 날카로운 경계는 배아 발달 동안 조직의 분리에 중요한 두 세포 유형 사이에 혼합되지 않도록 보장합니다. 세포가 장과 간으로 분리되어 구획화되어야 할 때.
.물에 기름 방울처럼 매우 날카로운 인터페이스를 갖는 두 개의 유체의 혼합물을 자세히 살펴보면 분자가 너무 작기 때문에 분자가 함께 혼합되는 넓은 범위가 있습니다. 그러나 조직을 구성하는 물체는 세포이며 장기의 규모에 비해 클 수 있습니다. 즉, 이러한 인터페이스는 훨씬 더 선명해야합니다. 그들이 두 유체 사이의 일반적인 인터페이스에있는 것처럼 혼합 된 경우 너무 날카 로워지지 않았다면, 당신은 곤경에 처하게 될 것입니다. 따라서 현미경으로 개발 시스템에 나타나는 인터페이스를 보면 엄청나게 날카 롭습니다.
왜 그렇게 날카 로워 지는가?
일반적으로 인터페이스가 얼마나 날카로운 지와 표면 장력의 양 사이에 직접적인 관계가 있습니다. 그러나 사람들은 두 세포 유형 사이의 표면 장력 (세포 그룹을 압축하는 것이 얼마나 어려운지)를 측정했으며 그 숫자는 그리 크지 않습니다. 인터페이스는 너무 날카 로워졌습니다. 표면 장력의 기계적 측정과 인터페이스의 선명도 사이에 이러한 큰 차이가 있었습니까? 우리는 세포 유형이 합류하는 것과 관련이 있음을 발견했습니다. 세포가 그들 사이에 공간이 없다는 사실과 함께, 그들의 모양은 접착제 또는 "끈적 끈적"에 의해 결정되었습니다.
.이러한 시스템에서 상호 작용은 밀도 나 이웃이 얼마나 멀리 떨어져 있지는 않지만, 이웃이 누구인지, 그리고 이웃이 얼마나 많은지에 달려 있습니다. 이를 토폴로지 상호 작용이라고합니다. 박사후 연구원 Daniel Sussman과 저는이 시스템을 모델링하기로 결정했으며 Syracuse의 다른 교수진과 함께이 엄청나게 날카로운 인터페이스는 토폴로지 상호 작용을 가진 시스템의 특별한 기능이라는 것을 알았습니다. 그것은 정말 흥미롭고 완전히 예상치 못한 일이었습니다. 또한, 우리가 사용하고있는 정점 모델은 생물학적 세포에만 적용되는 것이 아니라는 것을 기억하십시오. 따라서 거품이나 자체 조직식 방울과 같은 어떤 종류의 인공 구조에서 매우 날카로운 인터페이스를 원한다면,이 위상 상호 작용을 갖는 재료를 설계 할 수 있습니다.
.이 날카로운 인터페이스가 조직의 무결성을 유지하는 데 중요하다면 질병에서 분해되는 것을 볼 수 있습니까?
그것은 우리의 작업 가설의 일부입니다. 우리는 알고 싶습니다 :암 세포를 전이에서 다시 유지하는 것은 무엇입니까? 표준 테이크는 중공 조직의 안감을 기초 층으로부터 분리하는 지하실 막이라고 불리는 물리적 장벽에 의해 유지된다는 것입니다. 그러나 많은 암 (특정 종류의 암)에서 세포는 지하실 막을 뚫을 수 있지만 종양에서 멀어지지 않는다는 것이 밝혀졌습니다. 몇몇 연구 그룹은이 날카 롭고 부드러운 계면에서 작용하는 암 종양의 표면 장력이 암 세포가 탈출 할 수 있는지 여부를 결정하는 데 중요한 역할을 할 수 있다고 제안했다. 암 종양이 유체-고체 전이를 겪는 방법도 이것에 중요한 역할을 할 수 있습니다.
우리의 가장 멋진 예측 중 하나는 단순히 세포 모양을보고 조직이 유체처럼 행동하는지 고체처럼 행동하는지, 그리고 그 세포가 이동할 수 있는지 여부를 결정할 수 있습니다. 우리의 Vertex 모델은 고체에서 셀의 주변을 해당 영역의 제곱근으로 나눈 값이 정확히 3.81 일 것으로 예측했으며, 조직이 더 유동적 일수록 3.81에서 상승해야한다고 예측했습니다. 그것은 실제로 생물학에 대한 미친 듯이 강한 예측입니다!
그러나 2015 년에 우리는 하버드 공중 보건 학교의 Jeff Fredberg 그룹과 함께 이것이 옳다는 것을 보여주는 논문을 발표했습니다. 그 이후로, 내 생물학 동료들은 저의 말을 더 기꺼이 들었습니다. [ 웃음 ]
작년 한 해에 우리의 많은 작업은 그 이유에 대한 깊은 이유를 이해하는 데 도움이되었습니다. 기본 기하학적 최소 표면 문제를 가리 킵니다. 다음 수학 문제를 고려하십시오. 특정 수의 타일로 공간을 타일해야하며 각 타일에는 동일한 영역이 있어야합니다. 모든 물체가 가질 수있는 최소 경계는 무엇입니까? 그리고 우리는 표면이 최소화된다는 두 가지 차원과 3 차원 (3 차원의 유사한 질문이 있기 때문에)의 증거가 있습니다. 두 차원에서, 최소 경계 대 지역 비율은 3.81입니다. 이는 매우 일반적이라는 것을 의미합니다. 모델에서 우리는 강성을 이해하기 위해 특수한 에너지 기능을 사용했을 수도 있지만, 이는 주변 대 영역 비율을 최소화하는 데 도움이되는 모든 에너지 기능이 이러한 결과를 제공한다는 것을 의미합니다. 그래서 멋진 이유입니다.
임상 전선에서, 우리의 연구는 세포 모양이 정말로 중요하다고 제안했기 때문에, 우리는 배아 또는 암 환자에서 하루에 질병 진단까지 세포 형태를 분석하기를 희망합니다.
우리는 기계적 힘이 어떻게 발달, 구조 및 질병을 유발하는지에 대해 많이 이야기했습니다. 유전학은 어떻습니까?
오른쪽. 발달 생물 학자들은 또한 모르소겐이라는 신호 분자의 유전자와 그라디언트가 신체 구조를 어떻게 생성하는지 이해하려고 노력하고 있습니다. 분명히 그들은 매우 중요합니다. 우리의 접근 방식은 그것에 대해 보완 적입니다. 그것은 생화학 적 피드백뿐만 아니라 기계적 피드백 일뿐 아니라 조직 자체의 재료 특성이 배아에서 패턴을 생성하는 데 매우 강력한 메커니즘이 될 수 있음을 보여줌으로써 세포가 장기 형성을 제어 할 수있는 방법에 대한 새로운 가설을 주도하고 있습니다.
.당신은 당신의 기계적 접근법을 유전 적 접근법과 통합하기 위해 노력하고 있습니까?
솔직히 말해서, 10 년 전에이 일을 시작했을 때, 나는 일부 책에서 조직의 역학을 찾아 볼 수 있다고 생각한 다음 생화학 신호 네트워크를 그 위에 놓는 작업을 수행 할 수 있다고 생각했습니다. 그러나 나는 우리가 지금 우리가 모델의 신호와 결합하기에 충분히 메커니즘을 잘 이해하는 시점에 있다고 생각합니다.
그렇기 때문에 세포의 빛을 깜박임으로써 단백질 또는 신호 전달 분자의 활성화를 수정하는 Optogenetic Tools라는 새로운 실험 도구에 특히 흥분됩니다. 당신은 역학과 신호 분자의 발현으로 국소 적으로 놀 수있어 두 사람이 어떻게 상호 작용하여 조직의 발달에서 패턴을 생성하는지 확인할 수 있습니다. 질문해야 할 흥미로운 질문이 너무 많습니다.
