감염의 피해를 예측하는 새로운 방법

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독감에 걸리면 비참한 느낌이 듭니다. 우리는 진통제를 삼키고, 차를 많이 마시고, 치킨 수프를 무너 뜨립니다. 이러한 치료 중 어느 것도 실제로 독감 바이러스 자체를 근절하지 않습니다. 우리의 면역 체계는 결국 그것을 처리합니다. 대신, 이러한 치료법은 염증, 탈수 및 혼잡과 같은 증상을 완화시켜 우리를 기분이 좋아집니다. Yale University의 면역 학자 인 Ruslan Medzhitov는“우리를 아프게하는 대부분의 것은 실제로 염증 - 면역 반응입니다.

그러나 과학자들은 면역 체계가 신체에 끼울 수있는 손상을 신중하게 기록했지만,이를 수리하기위한 메커니즘에 훨씬 적은 관심을 기울였습니다. Stanford University의 면역 학자 David Schneider는“우리는 질병을 막는 방법을 알아내는 데 많은 시간을 보냅니다. 그러나 실제 문제는 더 나아지는 방법, 회복하는 방법입니다. "더 나아질 수있는 것은 아프게되는 것의 반대뿐만 아니라 다른 것일 수 있습니다."

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Schneider와 다른 사람들은 신체가 외래 병원체를 근절하려는 시도만큼 면역계의 요소만큼이나 필수적이라고 주장하면서 회복 과정을 연구하기 시작했습니다. 그들은 면역 반응을 두 가지 기본 범주로 나누었습니다. 전통적인 부분, 더빙 저항성, 병원체 자체와 싸우는 것; 그리고 병원체 또는 저항 메커니즘에 의해 발생하는 손상을 억제하거나 복구하는 것을 목표로하는 내성이라고 불리는 덜 연구 된 부분. 지난 몇 년 동안 그들이 발표 한 연구는 관용이 말라리아, 콜레라 및 패혈증과 같은 감염에서 살아남을 것인지에 대한 중요한 요소가 될 수 있다는 힌트.

4 월에 발표 된 논문에서, Schneider와 Collaborators는 말라리아에 감염된 마우스가 살거나 죽을 지 여부를 예측하기 위해 내성의 생리 학적 측정을 사용했습니다. Schneider는 비슷한 접근 방식이 언젠가 말라리아 기생충에 감염된 환자가 적당한 치료로 더 나아 지거나 악화되고 더 공격적인 치료가 필요할지 여부를 예측하는 데 도움이되기를 희망합니다. 포르투갈의 Gulbenkian Institute of Science의 면역학자인 Miguel Soares는“병원체가 질병을 유발하는 방법을 완전히 인식하는 방법입니다. "나는 그것이 질병을 치료하는 방법에 큰 영향을 미칠 것이라고 생각합니다."

혈액 매개 미스터리

말라리아에 감염된 모기가 누군가를 물리면 기생충은 혈류로 들어가서 간과 적혈구를 감염시킵니다. 숙주 세포 내의 면역계에서 숨겨진 기생충은 기생충을 곱하여 궁극적으로 세포 피난처를 파열시킵니다. 이로 인해 독성 분자가 방출되어 주변 조직이 손상됩니다. 말라리아에서 회복하기 위해 면역계는 기생충을 죽이고 기생충으로 인한 손상과 기생충에 대한 면역계 공격으로 인한 손상을 복구해야합니다. 심각한 경우 사람들은 신부전, 빈혈 및 뇌 손상을 겪습니다.

마우스가 말라리아 감염에 어떻게 반응하는지 조사한 2007 년 연구는이 질환에서 내성의 역할을 탐구 한 최초의 사람 중 하나였습니다. Pennsylvania State University의 생물학자인 Andrew Read와 공동 작업자들은 말라리아와 마우스의 다양한 유전자 균주를 감염 시켰습니다. 그들은 동일한 수준의 감염 (동일한 유형과 기생충 수)이 마우스 균주에 다른 효과를 유발할 수 있음을 발견했습니다. 하나는 건강 해 보일 수 있지만 다른 하나는 매우 아프게 보입니다. Medzhitov는“이것은 나와 같은 사람들에게는 팁을 주었다”고 말했다.

2011 년 Soares와 공동 작업자들은 똑같은 모양의 혈액 세포를 생성하는 유전자 변이체 인 겸상-세포 돌연변이를 가진 마우스가 말라리아에 대한 내성이 증가 함을 보여 주었다. 이 작업은 말라리아 비율이 높은 아프리카 지역에 사는 사람들이 낫 셀 특성을 가지고있을 가능성이 더 높은 이유를 설명하는 데 도움이됩니다. 과학자들은 오랫동안 특성이 강화 된 저항을 강화했다고 가정했습니다. 변형을 가진 사람들은 말라리아 기생충에 의한 감염과 싸우는 것이 더 좋았다 고 가정했습니다. 그러나 겸상 적혈구 특성을 가진 사람과 동물은 평생 동안 Misshapen 적혈구를 분해하고 해독해야합니다. 말라리아에 감염되면 혼란을 청소하기위한 분자 기계가 이미 제자리에 있습니다.

낫 세포 특성이 그렇게 도움이된다면 왜 모든 사람이 가지고 있지 않습니까? 보호 유전자의 사본 하나가 있으면 내성이 향상됩니다. 그러나 두 가지 버전을 보유하는 것은 유해하여 생명을 위협하는 상태 인 겸상 적혈구 빈혈로 이어집니다. 잠재적 인 위험에도 불구하고 유전자 변이체가 지속된다는 사실은 말라리아에 관해서는 관용이 중요한 보호 수단임을 암시합니다.

복구 루프

유전학 만 말라리아에 대한 관용에 영향을 미치는 유일한 요인은 아닙니다. 실험실에서, 말라리아에 감염된 경우 유 전적으로 동일한 마우스 그룹의 약 20 %가 사망 할 것입니다. 나머지는 오랫동안 의아해 한 과학자들을 가진 현상으로 회복되었습니다. 4 월 논문에서 슈나이더와 공동 작업자들은이 퍼즐을 해결하는 첫 단계를 밟았습니다. 그들은 동물이 감염 되 자마자 죽을 것인지 예측할 수 있음을 보여주었습니다.

연구원들은 감염에서 질병, 회복까지의 여정을 루프로 상상했습니다. 일부 감염된 동물은 외적으로 건강하게 보이며 질병의 징후를 키운 다음 초기 건강 상태로 회복합니다. 다른 경우에는 루프를 완료하지 못하면 사망이 발생합니다. 말라리아-특이 적 루프를 만들기 위해 연구자들은 말라리아 감염 과정에서 마우스의 건강을 추적하여 기생충의 수와 다른 면역 세포를 포함한 여러 요인을 측정했습니다. 그런 다음이 변수들 중 많은 부분을 서로에 대해 플로팅하려고 시도하여 연구원들이 상상했던 복구 루프와 가장 유사한 쌍을 확인했습니다.

그들이 미숙 한 적혈구의 수에 대해 적혈구의 수를 플로팅했을 때, 동물은 건강에서 질병으로 돌아가서 건강으로 돌아가는 루프를 가지고 있음을 발견했습니다. 빠르게 회복 된 동물들은이 플롯 내에서 단단한 루프를 가졌다. 제대로하지 않은 사람들은 넓은 루프를 가지고있었습니다. 루프가 코스를 떠난 동물들은 죽었다. 예를 들어, 운명 마우스의 플롯은 적혈구의 독특한 비율로 미숙 한 적혈구에 대한 독특한 비율로 처음과 다르게 보였다. Schneider는이 비율이 왜 동물마다 다른지 아직도 모른다고 말했다. 그러나 감염 전에 그것이 존재했다고 추측했다.

연구에 관여하지 않은 Medzhitov는“이것은 정상적인 건강 상태에서 회복을 통해 그리고 건강으로 돌아가는 질병의 전체 궤적을 분석하는 힘을 보여줍니다. "매우 독창적이고 귀중한 방법입니다."

루프 접근법은 표준 면역학 연구와는 상당히 다르며, 시간이 지남에 따라 기생충 수와 같은 단일 변수를 살펴 봅니다. 루프 모델의 가장 강력한 측면은 과학자들이 분석에 시간을 명시 적으로 포함하지 않더라도 감염 과정에서 취한 시간을 재현한다는 것입니다. 이는 연구를 임상 실습으로 번역하는 데 특히 중요합니다. 말라리아로 고통받는 사람들은 아마도 감염된 모기에 물린시기를 정확히 알지 못할 것입니다. 의사가 환자가 표준 치료로 회복 될 가능성이 있는지 또는보다 공격적인 접근이 필요한지 예측하려면 혈액 세포 비율과 같은 시간과 무관하게 예측 측정이 필요합니다.

Schneider의 팀은 인간의 모델을 검증하여 말라리아에 감염된 어린이의 데이터를 분석했습니다. 감염에 더 탄력성이있는 겸상 적혈구 특성을 가진 어린이는 탄력성 생쥐의 것을 모방하는 적혈구의 비율을 가지고 있습니다.

6 월에 연구원들은 유 전적으로 다양한 마우스 균주가 말라리아에 어떻게 반응하는지 매핑하기위한 새로운 연구를 시작했습니다. Defense Advanced Research Project Agency 또는 DARPA가 자금을 지원하는 3 년간 프로젝트의 목표는 내성을 유발하는 추가 유전 적 요인을 식별하는 것입니다.

슈나이더와 협력자들은 또한 감염주기를 더 잘 이해하려고 노력하고 있습니다. 그들은 회복 루프에 수익률이없는 지점, 미리 주어진 치료가 질병을 방해하지만 나중에 주어진 경우 쓸모가없는 임계 값을 나타내는 특정 지점이 있는지 알아 내고 싶어합니다.

한 예비 실험에서 과학자들은 마우스를 약물로 치료하여 기생충을 죽였습니다. 감염 초기에 주어지면 동물은 결코 아프지 않았습니다. 그러나 연구원들이 특정 지점까지 치료를 중단하면 모든 동물이 병에 걸렸습니다. "그 변화를 일으키는 것은 어떻게됩니까?" 슈나이더가 물었다.

균형 생활

낫 세포 특성은 스트레스를 다루기위한 신체의 기존 도구를 향상시켜 말라리아에 대한 내성을 높입니다. 세부 사항은 감염마다 다를 수 있지만 과학자들은 내성 메커니즘 이이 일반적인 우산에 해당하는 경향이 있다고 이론화합니다. 그들은 다른 모욕을 다루기 위해 진화 한 수리 기계를 협력했습니다.

Soares와 다른 사람들은 이러한 관용 메커니즘을 더 잘 이해함으로써이를 향상시키는 새로운 방법을 찾을 수 있기를 바랍니다. 실제로, 연구자들은 관용을 연구하는 것이 약물 발달을위한 예기치 않은 길을 가리킬 수 있음을 발견했습니다.

예를 들어 패혈증은 감염으로 인한 치명적인 합병증입니다. 면역계가 통제 불능 상태로 나가고 염증성 사이토 카인 분자의 홍수를 방출 할 때 발생합니다. 그 홍수는 혈관과 다른 조직을 손상시켜 장기 장애로 이어질 수 있습니다. Soares는“면역 반응이 너무 강해 사람들이 죽습니다. 심한 패혈증의 사망률은 실제로 28 ~ 50 %입니다. "우리와 다른 사람들은 항생제로 해결할 수없는 관용 방해의 분명한 사례 인 것 같습니다."

2013 년 Gulbenkian Institute of Science의 면역 학자 인 Luis Moita와 Soares와 Collaborators는 약물이 저항보다는 내성을 높이기 위해 어떻게 사용될 수 있는지 보여주었습니다. 연구원들은 신체가 감염에 반응하여 방출하는 사이토 카인의 홍수를 막을 수있는 약물을 찾았습니다. 그런 다음 생쥐에서 패혈증을 유도하고 다른 화합물로 처리했습니다. DNA 손상을 유발하고 때때로 암의 화학 요법에 사용되는 안트라 사이클린으로 알려진 약물은 패혈증이 심각 해지는 것을 방지하는 것으로 밝혀졌습니다. 국립 과학 연구 센터 인 CNRS의 유전 학자 인 도미니크 페르임 (Dominique Ferrandon)은“이것은 예상치 못한 일이었다”고 말했다.

과학자들은이 약물이 나중에 잠재적으로 치명적인 스트레스, 호르메리스라는 개념으로부터 보호하는 가벼운 스트레스를 유발함으로써 효과가 있다고 이론화합니다. Moita는“우리의 해석은 저용량의 DNA 손상 약물을 사용함으로써 DNA- 손상 반응을 유발한다는 것이 DNA를 복구하는 것 외에도 조직 손상으로부터 유기체를 보호 할 수 있다는 것입니다.

마우스는 여전히 같은 수의 병원체를 가졌으며,이 약물은 내성보다는 내성을 향상 시킨다는 것을 시사한다. Soares는“아마도 우리는 이제 이러한 종류의 메커니즘을 구체적으로 목표로하는 약물을 선별 할 수 있습니다.

말라리아도 비슷한 도전에 직면 해 있습니다. 제약 회사는 말라리아 병원체를 죽이는 약물을 찾고 있습니다. Soares는“그러나 병원체를 죽일 수 있다는 사실에도 불구하고 수천 명의 사람들이 죽습니다. 보완적인 접근 방식은 감염된 사람들이 생존하는 데 도움이되는 약물을 찾는 것입니다. Soares는 겸상 적혈구 특성을 가진 사람들이 말라리아를 견딜 수 있도록 돕는 화학적 경로를 확인했습니다. 이 경로에서 분자를 표적으로하는 약물은 존재하지만 Soares는 말라리아에 대한 임상 시험을 알지 못한다고 말했다.

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