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1995 년 몬트리올의 맥길 대학교 (McGill University)에서 대학원생이었던 동안 생의학 과학자 피터 프리드 (Peter Friedl)는 놀랍게도 몇 밤 동안 깨어있었습니다. 고문의 실험실에서 자라는 암 세포의 조정 된 그룹 그룹은 인체의 세포 사이의 공간을 모방하기위한 섬유 네트워크를 통해 움직이기 시작했습니다.
1 세기 이상, 과학자들은 개별 암 세포가 전이되어 종양을 남기고 혈류 및 림프 시스템을 통해 신체의 먼 부분으로 이동할 수 있다는 것을 알고있었습니다. 그러나 아무도 Friedl이 현미경에서 무엇을 잡았는지 보지 못했습니다. 암 세포의 지골은 하나로 움직입니다. 처음에는 그가 출판하는 데 어려움을 겪었을 정도로 새롭고 이상했습니다. "[전이와의 관련성이 명확하지 않았기 때문에 거부되었다"고 그는 말했다. Friedl과 그의 공동 저자는 결국 Journal Cancer Research 에 짧은 논문을 출판했습니다. .
20 년 후, 생물 학자들은 개별 순환 세포보다 희귀하지만 모든 암 사망의 90 %를 유발하는 치명적인 전이성 침입의 많은 사람들을 파종하고 있다고 생물 학자들은 점점 더 많은 것을 확신하게되었습니다. 그러나 현재 네덜란드의 Radboud University에있는 Friedl은 2013 년이 되어서야 자신과 동료들이보고있는 것을 이해했다고 느꼈습니다. 하버드 대학교의 생물 공학 및 생리학 교수 인 제프리 프레드버그 (Jeffrey Fredberg)가 논문을 읽었을 때 마침내 그에게 제자리가 들어갔다.
Fredberg의 연구는 폐 세포에 초점을 맞추었지만 Friedl은 자신의 마이그레이션 암 세포도 방해받을 수 있다고 생각했습니다. "나는 우리가 3D와 움직임으로 똑같은 것을 가지고 있음을 깨달았다"고 그는 말했다. "그것은 우리가 우리의 발견에 직접 넣을 수있는 개념 이었기 때문에 매우 흥분하게되었습니다." 그는 곧 암 세포의 실험 측정에 방해의 개념을 적용하는 첫 번째 논문 중 하나를 출판했습니다.
물리학 자들은 오랫동안 의사들에게 방사선 및 양성자 빔과 같은 종양 싸움 도구를 제공해 왔습니다. 그러나 최근에만 순전히 물리적 개념이 우리가 세계에서 가장 치명적인 현상 중 하나의 기본 생물학을 이해하는 데 도움이 될 수 있다는 개념을 진지하게 고려했습니다. 지난 몇 년 동안, 전이를 연구하는 물리학 자들은 세포 행동의 놀랍도록 정확한 예측을 생성했습니다. 초기이지만, 지지자들은 재밍과 같은 위상 전이가 암과의 싸움에서 점점 더 중요한 역할을 할 것이라는 낙관적입니다. 프레드 버그는“물리학 커뮤니티에는 분명히 운동량이 있습니다. “물리학자가 그와 함께 탑승한다면 생물 학자들은해야 할 것입니다. 세포는 물리학의 규칙에 따라 선택의 여지가 없습니다.”
잼 지수
가장 넓은 의미에서, 물리학이 징계로 존재하기 오래 전부터 물리적 원리가 암에 적용되었습니다. 고대 그리스의 의사 히포크라테스는 암의 모양을“게”라고 불렀을 때 암의 이름을 밝혔습니다. 종양과 주변 정맥의 모양을 갑각과 다리와 비교했습니다.
그러나 이러한 고형 종양은 매년 800 만 명 이상을 죽이지 않습니다. 종양 세포가 자체적으로 파업하고 신체의 새로운 부위로 전이되면 약물 및 기타 요법은 몇 년 동안 환자의 생명을 연장하는 것 이상을 거의하지 않습니다.
생물 학자들은 종종 암을 주로 유전자 프로그램이 잘못된 것으로보고, 돌연변이와 후성 유전 학적 변화는 그들이해야 할 방식으로 행동하지 않는 세포를 생성하는 돌연변이 및 후성 유전 학적 변화를 보인다. 그러나 작지만 점점 더 많은 물리학 자에게 암 세포의 형태 이동 및 행동 변화는 잘못된 유전자 프로그램이 아니라 위상 전이를 불러 일으 킵니다.
질서가있는 상태와 무질서한 상태 사이의 재료의 내부 조직의 변화 인 위상 전이는 물리학의 기반암 개념입니다. 얼음 녹거나 물 끓는 것을 본 사람은 위상 전이를 목격했습니다. 물리학 자들은 또한 인공 환경에 배치 된 자석, 결정, 무리 조류 및 세포 (및 세포 성분)에서 이러한 전이를 확인했습니다.
그러나 물이나 자석과 같은 균질 물질과 비교하여, 심지어 접시에 동일한 세포의 수집과 비교할 때 암은 뜨거운 혼란입니다. 암은 개별 및 그들이 발달하는 기관에 따라 크게 다릅니다. 단일 종양조차도 다른 모양, 크기 및 단백질 조성물을 가진 세포의 혼란 스러움으로 구성됩니다. 이러한 복잡성은 생물 학자들이 일반적인 이론적 틀을 조심하게 만들 수 있습니다. 그러나 그들은 물리학자가 아닙니다. “생물 학자들은 복잡성과 차이점을 보도록 훈련을 받았다”고 말했다. “물리학 자들은 일반적인 것을보고 공통에서 행동을 추출하려고 노력합니다.”
.이 접근법의 시연에서, 현재 펜실베니아 대학교의 물리학 자 Andrea Liu와 시카고 대학교의 Sidney Nagel은 Nature 에 대한 간단한 논평을 발표했습니다. 1998 년에 재밍 과정에 대해. 그들은 교통 체증, 모래 더미 및 식료품 매장 호퍼에 갇힌 친숙한 사례를 설명했습니다. 이들은 모두 외부 힘에 의해 함께 유지되어 고체와 비슷한 개별 항목입니다. Liu와 Nagel은 Jamming이 이전에 인식되지 않은 단계 전환이 될 수 있다는 도발적인 제안을 제시했다.
과학 문헌에서 방해에 대한 첫 번째 언급은 아니지만 Liu와 Nagel의 논문은 Fredberg가 물리학 자들 사이에서“대홍수”라고 부르는 것을 시작했습니다. (이 논문은 1,400 번 이상 인용되었습니다.) 프레드 버그는 경력을 공부하는 데 많은 노력을 기울인 폐 조직의 세포가 커피 원두 및 모래와 비슷한 방식으로 밀접하게 포장되어 있음을 깨달았습니다. 2009 년에 그와 동료들은 방해가 조직에 세포를 보유 할 수 있으며, 잼이없는 전환이 일부 세포를 동원 할 수 있다고 제안하는 첫 번째 논문을 발표했다.
Fredberg는이 논문은 세포 행동을 지시하는 데있어 유전학뿐만 아니라 역학의 중요성에 대한 인식이 커지면서 나타 났다고 말했다. "사람들은 항상 기계적 영향이 인과 계단식의 가장 다운 스트림 끝에 있다고 생각했으며, 가장 상류 끝에서는 유전 적 및 후성 유전 학적 요인이었다"고 그는 말했다. "사람들은 물리적 힘과 기계적 사건이 실제로 유전자 사건의 상류 일 수 있음을 발견했습니다. 세포는 기계적 미세 환경을 잘 알고 있습니다."
.Syracuse University의 물리학자인 Lisa Manning은 Fredberg의 논문을 읽고 그의 아이디어를 실행하기로 결정했습니다. 그녀와 동료들은 가장자리와 정점에 연결된 2 차원의 세포 모델을 사용하여 모든 공간을 채웠습니다. 이 모델은 자료의 내부 순서를 정량화하는 측정 가능한 숫자 인 주문 매개 변수를 산출했습니다. 모양 지수는 셀의 2 차원 슬라이스 및 총 표면적의 둘레와 관련이 있습니다. 매닝은“우리는 내가 엄청나게 엄격한 예측을 고려했을 것입니다. 그 숫자가 3.81 이하이면 조직은 고체이며, 그 숫자가 3.81 이상이면 조직은 유동적입니다. "저는 Jeff Fredberg에게 이것을 보러 가라고 요청했고 그는 그랬고 완벽하게 작동했습니다."
Fredberg는 3.81 이상의 형태 지수를 가진 폐 세포가 서로 동원하고 짜기 시작한 것을 보았습니다. 매닝의 예측은“순수한 이론, 순수한 생각에서 나왔다”고 말했다. "실제로 물리 이론의 놀라운 검증입니다." 국립 암 연구소 (National Cancer Institute)의 종양학 과학 프로그램을 보유한 프로그램 책임자는 결과에 대해 배웠고 Fredberg가 암 세포를 사용하여 유사한 분석을하도록 권장했습니다. 이 프로그램은 그에게 유방암 세포에서 재밍의 서명을 찾기위한 자금을 제공했습니다.
한편, 독일 라이프 치히 대학교의 물리학자인 Josef Käs는 Jamming이 암 세포에서 수수께끼의 행동을 설명하는 데 도움이 될 수 있는지 궁금해했습니다. 그는 자신의 연구와 다른 사람들의 유방 및 자궁 경부 종양이 대부분 뻣뻣하지만 주변 환경으로 스트리밍하는 부드러운 이동성 세포를 포함한다는 것을 알고있었습니다. jamming 전이가 이러한 암 세포를 유동화하는 경우 Käs는 잠재적 인 반응을 즉시 구상했습니다. 아마도 거의 세기 전의 시각적 검사 절차보다는 종양 세포의 방해 상태 측정에 기초한 생검 분석이 종양이 전이 될 것인지 여부를 결정할 수 있습니다.
.Käs는 현재 레이저 기반 도구를 사용하여 종양에서의 재밍 서명을 찾아 올해 후반에 결과를 얻기를 희망합니다. 방금 시작된 별도의 연구에서, 그는 시러큐스의 매닝 및 동료들과 협력하여 암 세포 자체뿐만 아니라 종양을 둘러싼 섬유의 매트릭스에서도 위상 전이를 찾습니다.
.보다 투기 적으로, Käs는이 아이디어가 충격 및 비경 접근법 임상의가 일반적으로 종양을 정복하는 데 사용하는 것보다 더 부드러운 치료법에 대한 새로운 길을 생성 할 수 있다고 생각합니다. "당신이 전체 종양을 막을 수 있다면, 당신은 양성 종양이 있습니다. "기본적으로 암 세포를 효율적으로 잼하고 20 년을 더 구매하는 것이 있다면, 그것은 매우 파괴적인 화학 요법보다 낫습니다." 그러나 Käs는 임상의가 어떻게 재밍을 유도 할 것인지 확신하지 못한다는 것을 명확하게 설명합니다.
Castaway Cooperators
재밍은 클리닉을 넘어서 암 생물학에 대한 개념적 논쟁을 해결하는 데 도움이 될 수 있다고 지지자들은 말한다. 종양 학자들은 수십 년 동안 전이가 일반적으로 끈적 끈적한 상피 세포 사이의 전이가 필요하며, 이는 대량의 고형 종양과 암 환자의 혈류에서 순환하는 솔로를 발견하는 더 얇고 더 얇은 이동성 중간 엽 세포 사이의 전이가 필요하다고 의심해 왔습니다. 점점 더 많은 연구가 Friedl의 마이그레이션 세포 클러스터와 유사한 활동을 보여주는 결과를 보여 주면서 연구원들은 Friedl이“외로운 라이더”라고 부르는 Go-it-alone 중간 엽 세포가 실제로 수백만을 죽이는 전이성 질병의 주요 범인이 될 수 있는지에 대해 의문을 갖기 시작했습니다.
.어떤 사람들은 재밍 이이 개념적 잼에서 종양학을 얻는 데 도움이 될 수 있다고 생각합니다. Friedl은 폐적되지 않은 상태와 잼 상태 사이의 위상 전이는 종양 세포를 그룹으로 유동화하고 동원 할 수 있다고 말했다. 이를 통해 전이 세포가 서로 협력하여 새로운 부위를 식민지화하는 데 이점을 줄 수 있습니다.
이 아이디어를 개발하기위한 열쇠는 두 극단 사이에서 다양한 중간 세포 상태를 허용하는 것입니다. 매닝은“과거에는 암이 기계적으로 어떻게 행동 할 수 있는지에 대한 이론이 고체 나 체액 이론에 대한 이론이었다”고 말했다. "이제 우리는 그들이 가장자리에 있다는 사실을 고려해야합니다."
상피와 중간 엽 사이의 중간 상태의 힌트는 또한 위상 전이 개념에 의해 동기가 부여되지 않은 물리 연구에서 나오고 있습니다. 라이스 대학교의 생물 물리학자인 허버트 레빈 (Herbert Levine)과 텔 아비브 대학교 (Tel Aviv University)의 후기 동료 인 에쉬 벤 자코 콥 (Eshel Ben-Jacob)은 최근 비선형 역학에서 빌린 개념을 바탕으로 전이 모델을 만들었습니다. 그것은 상피 및 중간 엽 세포의 특성을 갖는 순환 세포의 클러스터의 존재를 예측한다. 암 생물 학자들은 그러한 과도기 세포 상태를 본 적이 없지만 일부는 실험실 연구에서이를 찾고 있습니다. Johns Hopkins University의 전립선 암 전문가 인 Kenneth Pienta는“우리는 그것에 대해 생각하지 않았을 것입니다. “우리는 이론 물리학의 직접적인 영향을 받았습니다.”
생물학의 위상 전이
세포 재밍 모델은 유용하지만 불완전한 상태로 유지됩니다. 예를 들어, Manning의 모델은 종양이 3 차원이지만 지금까지 2 차원으로 제한되었습니다. Manning은 현재 3D 버전의 세포 운동 모델을 작업하고 있습니다. 지금까지 그것은 2D 모델과 유사한 유체 대 공급 전이를 예측하는 것으로 보인다.
또한, 셀은 커피 콩만큼 단순하지 않습니다. 종양 또는 조직의 세포는 유전자 프로그램 및 기타 피드백 루프를 사용하여 종종 복잡한 방식으로 자신의 기계적 특성을 변화시킬 수 있으며, 재밍이 암 측면에 대한 견고한 개념적 토대를 제공하려면이 능력을 설명해야합니다. 샌프란시스코 캘리포니아 대학교의 생물 공학 및 조직 재생 센터의 이사 인 Valerie Weaver는“세포는 수동적이지 않습니다. “세포는 반응하고 있습니다.”
위버는 또한 방해 모델에 의한 예측은 생물 학자들이 압출이라고 부르는 것과 비슷하다고 말했다. 이는 죽은 상피 세포가 붐비는 조직에서 압착되는 과정이다. Manning은 세포 재밍이 압출을 포함하여 암에 관여하는 많은 세포 행동에 대한 주요 기계적 설명을 제공한다고 생각합니다.
.Levine은 Jamming Behavi로를 생성하는 One Manning 용도와 같은 우주 충전 조직 모델은 세포가 이웃과 환경과 상호 작용하는 방식에 대한 모든 세부 사항을 설명하는 데 어려움을 겪고 있다고 Levine은 말했다. 그는 다른 접근 방식을 취해 세포가 다른 세포에 의해 붐비는 경우 세포가 반응 할 수있는 방법의 차이를 모델링했습니다. 그는“방해가 당신에게 약간의 거리가 걸릴 것”이라고 덧붙였다.
매닝은 재밍만으로 암에서 일어나는 모든 일을 묘사 할 수는 없지만 적어도 특정 유형의 암에서는 중요한 역할을 할 수 있다고 그녀는 말했다. 그녀는“우리가 거기에 내놓지 않는 메시지는 역학이 도시에서 유일한 게임이라는 것입니다. “어떤 경우에는 우리는 전통적인 생화학 적 마커보다 더 나은 일을 할 수 있습니다 [특정 암이 위험한 지 결정할 때]; 어떤 경우에는 우리가하지 않을 수도 있습니다. 그러나 암과 같은 것을 위해 우리는 갑판에 모든 손을 잡고 싶어합니다.”
이를 염두에두고 물리학 자들은 암 이해에 대한 다른 새로운 접근법을 제안했습니다. 바르셀로나에있는 폼페우 파브라 대학교의 Ricard Solé, Alberta University의 Jack Tuszynski 및 Princeton University의 Salvatore Torquato를 포함한 많은 물리학 자들은 단계 전이가 암의 측면을 설명하는 데 도움이 될 수있는 방법과 실험가들이 그러한 예측을 테스트 할 수있는 방법을 제안하는 이론 논문을 발표했습니다.
.그러나 다른 사람들은 위상 전이가 올바른 도구가 아닐 수도 있다고 생각합니다. 프린스턴 대학교의 생물학적 물리학자인 로버트 오스틴 (Robert Austin)은 위상 전이가 놀랍게도 복잡 할 수 있다고 경고합니다. 물방울과 같은 겉보기에 기본적으로도 물리학 자들은 전환이 발생할 때 정확히 계산하지 않았다고 그는 말합니다. 암은 물보다 훨씬 더 복잡하다.
.그리고 실제적인 관점에서, 물리학자가 생물 학자와 임상의가 자신의 아이디어에 관심을 갖도록 할 수 없다면 세계의 모든 이론 논문은 차이를 만들지 않을 것입니다. 재밍은 물리학에서 인기있는 주제이지만 대부분의 생물 학자들은 아직 그 말을 듣지 못했다고 Fredberg는 말했다. 두 커뮤니티는 미국 물리 학회, 미국 암 연구 협회 또는 국립 암 연구소가 주최하는 회의에서 물리 및 암 워크샵에서 서로 대화 할 수 있습니다. 그러나 언어와 문화 격차는 여전히 남아 있습니다. Käs는“일부 단계 다이어그램을 생각해 낼 수 있지만 결국에는 종양 전문의와 관련된 언어로 번역해야합니다.”라고 Käs는 말했습니다.
프레드 버그는 재밍 및 위상 전이 이론이 세포와 조직에서보고있는 내용을 계속 성공적으로 설명하면 이러한 격차가 좁아 질 것이라고 말했다. "세포가 움직이는 방식이 집단적으로 재밍을 중심으로 진행되고 있다는 증거가 실제로 증가하고 있다면, 그것이 생물학적 문헌에 들어가기 전까지는 시간 문제 일뿐입니다."
.Friedl은 생물 학자들에게 강력한 새로운 개념 도구를 제공 할 것이라고 말했다. "도전뿐만 아니라 매혹은 살아있는 생물학이 어떻게 물리적 원리를 납치하고 세포의 분자 전략을 사용하여 생명을 불어 넣고 재창조하는 방법을 식별함으로써 비롯됩니다."
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