2008 년 여름 메인에서 열린 회의에서, 생화학 자 데이바바티니 (David Sabatini)는 동료들의 청중 앞에 서서 매사추세츠 주 케임브리지 (Cambridge)에있는 화이트 헤드 연구소 (Whitehead Institute for Biomedical Research)의 실험실에서 나오는 미공개 결과를 미리 볼 준비를했다. 프레젠테이션은 잘 진행되지 않았습니다. 그의 그룹은 HE와 동료들이 10 년 전에 발견 한 세포 효소 인 MTOR를 연구하고있었습니다. 무엇보다도, 그들은 MTOR가 세포 내부의 응집체를 찾으려고 노력했지만, 이것은 다양한 세포 성장 과정에 대한 효소의 놀라운 효과이지만 신비한 영향을 설명하는 데 도움이 된 것처럼 보였기 때문입니다. Sabatini는 자랑스럽게 팀의 결과로 슬라이드를 투사하여 리소좀이라는 소기관의 표면을 따라 배열 된 효소를 보여줍니다.
청중은 모호했다. “사람들은 말 그대로 일어나서 말했습니다. 말이되지 않습니다. 쓰레기 외부를 장식하는 이유는 무엇입니까?” 사바 티니는 회상했다.
사바 티니의 대화 이후 9 년 동안 리소좀은 더 많은 존경을 받았다. 연구에 따르면 리소좀이 쓰레기통을 초월하여 유전자 조절 작업에서 핵의 중요한 고문 역할을한다는 것을 계속 보여줍니다. 이 이탈리아 바가에서 3 월 5 일부터 10 일까지 개최 된 리소좀 질환에 관한 4 번째 고든 연구 회의에서 그 지위가 이어지는 것은 분명했다. 리소좀은 또한 지난 10 월 세포 및 발달 생물학에 대한 연례 리뷰에서 실린 논문에서도 축하되었습니다. ,“조절 허브로서의 리소좀.” 저자 인 샌프란시스코 베이 지역 연구원 인 Rushika Perera와 Roberto Zoncu는 최근의 연구에 따르면 건강과 질병 모두에서 대사 조절의 논리에 대한 우리의 이해에 대한 광범위한 영향을 미치면서 이화 사전에서 주요 신호 노드로 리소좀의 상태가 높아졌습니다.
리소좀 의이 로프트 인 계산에서, 소기관은 세포 전체에서 대사 정보를 통합하여 핵에 전달합니다. 리소좀은 자신의 경로에서 모든 주택 소유자의 비밀을 배우는 스누핑 쓰레기 수집가와 마찬가지로 분자 소실을 통해 셀의 상태에 대해 독특하게 정보를 얻는 관점을 얻습니다. 그리고 핵의 미세하게 조정 된 유전자 조절 중 일부는 그들 없이는 조종사가 없을 것입니다.
리소좀은 1950 년대에 벨기에 생화학 자 크리스리아 드 듀브 (Christian de Duve)가 쥐 간에서 발견되는 단백질을 정화하려고 시도하면서 주머니와 같은 세포 내 구조물을 우연히 발견했을 때 처음으로 주목을 끌었다. 그는 그리스어 후에 이전에 알려지지 않은 주머니를“소화 신체”로 지명했기 때문에 그들의 내용물은 매우 산성이었고 그 앞에 설정된 거의 모든 생체 분자를 분해하는 효소로 가득 차 있기 때문입니다. De Duve는 1974 년에 그의 발견으로 노벨상을 수상했지만 생물 학자들은 오르간에 대해 열망하지 않았다. 리소좀이라는 별명을 가진 연구원들은“세포의 재활용 통 또는 쓰레기통 - 흥미로운 것은 없다”고 말했다.
리소좀이 중요하지 않은 것은 아니었다 - 폐기물 처리 시스템은 필연적으로있다. 그들은 과도한 설탕과 지방과 함께 세포의 손상, 기형, 불필요 또는 바람직하지 않은 단백질과 소기관을 소화 할 책임이 있습니다. 유전자 결함이 리소좀이 그들과 관련된 60 개 이상의 효소 중 하나를 너무 적게 만들지 않으면 폐기물은 세포 내부에 쌓여 테이-삭, 니만 픽 및 기타 장애와 같은 리소좀 저장 질환을 유발합니다. 더욱이, Yoshinori Ohsumi (도쿄 대학교에서 처음으로 일본의 기본 생물학 연구소에서)가 이끄는 일련의 실험으로서, 리소좀은 또한자가 포식의 중요한 과정에서 도구가되며, 이는 세포가 필요에 따라 자원을 위해 자체 자체를 고유화하고 병 및 aging의 영향을 방지 할 수있게합니다. 그 작품은 2016 년 Ohsumi를 노벨상을 수상했습니다. 두 번째 노벨은 셀의 저지방 캔과 관련된 작업으로 수여되었습니다.
.그러나 1980 년대, 나폴리의 Telethon Genetics and Medicine Institute of Genetics and Medicine의 창립자 인 Andrea Ballabio가 생물학적 연구에서 시작했을 때, 리소좀에 대한 연구는 거의 독점적으로 그 내부에서 진행되는 일에 중점을 두었습니다. 그는이 분야를 심하게 좁고 좁게 주도하는 것으로 회상합니다. 리소솜 연구자들은 특정 리소좀 저장 장애에서 부족하거나 기능 장애가있는 효소를 정화했습니다.
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Ballabio는 리소좀에 관심을 갖게되어 특정 종류의 리소좀 저장 질환을 연구했습니다. 다수의 설파 제 결핍은 비늘성 피부, 뻣뻣한 관절, 발작 및 발달 지연을 유발합니다. 증상은 발라 비오의 그룹이 발견 한 바와 같이, 설파 제라는 효소 그룹의 활성화에 필수적이라는 유전자의 돌연변이에서 발생하며, 그 중 다수는 리소좀이다.
.Ballabio 팀의 희귀 리소좀 장애에 대한 다른 연구와 함께 Ballabio 팀의 발견은 Ballabio가 세포가 리소좀 활동을 촉진하는 시스템을 가져야한다고 확신하고 세포 쓰레기로 더 많은 리소좀을 만들기 시작하는 방법이 있어야한다고 확신했습니다. 이렇게하려면“여러 가지 다른 유전자의 기능을 제어해야합니다.”Ballabio는 말했습니다. 그는이 작업을 수행하는 마스터 규제 기관을 찾기 시작했습니다.
2009 년 그의 팀은 중요한 팀을 발견했다고보고했다. 그들은 그것을“전사 인자 EB”또는 TFEB라고 불렀습니다. 세포의 핵에서, TFEB는 많은 리소좀 유전자에서 DNA 서열에 결합하고 단백질을 만드는 속도를 조절한다.
그러나 TFEB의 활동이 어떻게 리소좀에 대한 세포의 요구를 그렇게 포괄적으로 반영 할 수 있는지는 여전히 알려져 있지 않았다. 그러나 적어도 처음에는 리소좀과 아무 관련이없는 일에서 곧 대답이 나올 것입니다.
신호의 좌석
Roberto Zoncu가 2008 년 Whitehead Institute의 Sabatini 실험실에서 박사 우편으로 도착했을 때, 리소좀은 그의 마음에 가장 위대하지 않았습니다. 실험실의 초점은 Sabatini가 1994 년 포유 동물 세포에서 발견 한 효소에 대한 초점 (그리고 여전히 여전히 그렇습니다). 암 및 당뇨병을 포함한 노화 및 수많은 질병에 연루된 MTOR는 놀랍게도 다양한 상황에서 성장하고 나누기 위해 세포를 신호로 신호를 보냅니다. "우리를위한 큰 동기 부여 질문 중 하나는 다음과 같습니다. 어떻게됩니까?" 사바 티니가 말했다. "MTOR는 어떻게 많은 것을 감지하고, 신호를 통합하고, 성장을 유도 하는가?"
팀이 세포 내에서 단백질의 움직임을 추적했을 때 중요한 단서가 나왔습니다. 세포를 아미노산이없는 배지에서 목욕 시켰을 때, mTOR는 세포질 전체에 골고루 퍼지는 것처럼 보였다. 그러나 배지가 아미노산을 함유 한 경우, 몇 분 안에 MTOR는 세포 내부의 특정 위치에서 별개의 클러스터로 이동했으며, Rag GTPase라는 다른 단백질에 의해 목격되었습니다. mTOR의 효소 활성은 그 위치에 도달하는 데 의존했지만, 그것을 안내하는 단백질은 그것을 켜지 않는 것처럼 보였다. 사바 티니는“우리는 붙어 있었다”고 말했다
따라서 Zoncu는 아미노산에 반응하여 mTOR 단백질이 어디로 가고 있는지에 대해 특별한 점을 배우기 시작했습니다. 주요 실험에서, 그는 형광 항체 쌍을 가진 세포를 염색했다 :mTOR 결합하는 빨간색과 녹색은 실험의 각 라운드에서 다른 소기관과 관련된 단백질에 결합하도록 설계되었습니다. 그런 다음 현미경 아래 세포를 검사하여 녹색 및 적색 형광 태그가 겹치는 곳을 찾았습니다. 이것은 mTOR가 클러스터링 된 지점에 다른 위치를 나타냅니다.
Mitochondria에 얼룩진 슬라이드 (큰 대사 중요성의 잠재적 목표) Zoncu는 겹치는 것을 발견하지 못했습니다. 그는 다음 소기관의 슬라이드로 옮겼습니다. 여전히 겹치지 않습니다. Zoncu는 회상했다
그런 다음 리소좀 슬라이드가왔다. "갑자기 모든 것이 완벽하게 일치했다"고 그는 말했다. 리소좀 마커 LAMP2에 대한 적색 mTOR 염색 및 녹색 염색은 100 % 겹쳤다.
재활용기 회복
이러한 결과는 2008 년 메인 컨퍼런스에서 보도 된 Sabatini 데이터에 대한 추가 지원을 추가했습니다. 그러나 Zoncu조차도 회의론이 보증되었을 수 있음을 인정합니다. 그는 리소좀은 여전히“랜딩 패드 였을 수있다”고 말했다.
그러나 나중에 실험은 달리 제안했다. Zoncu가 세포에서 리소좀을 추출하여 아미노산으로 로딩했을 때, 그는 더 많은 아미노산이 운반할수록 표면에 더 많은 mTOR가 클러스터링되어 활성화 된 것을 보았다. (효소는 세포에서 2 개의 단백질 복합체를 형성한다; mTOR 복합체 1 [mTORC1]은 리소좀에서 발견 된 것입니다.) 2011 년에 발표 된 그 실험은 리소좀 함량에 반응한다는 실험은 마치 마치 마치에 대해 MTORC1을 조절하고 mTORC1을 조절하는 것처럼 MTORC1을 말합니다.
셀룰러 대화를 넓히기
Ballabio의 실험실과 Sabatini는 서로의 결과를 알게되었고 힘을 합쳐질 때, 그들은 곧 MTORC1과 TFEB 조각이 2012 년에 솔루션을 출판하는 방법을 제시했습니다. 건강하고 잘 짜여진 세포에서 리소좀은 단백질의 핵과를 아미노산 성분으로 분해하고, 아미노산은 Lysosome에서 단백질과 함께 작용합니다. MTORC1은 차례로 세포질 TFEB를 핵에서 멀리 유지합니다. 세포가 굶주 리거나 스트레스를 받으면, mTORC1은 리소좀으로부터 떨어지고 TFEB는 핵 DNA에 표적에 결합하도록 해제된다. 리소좀 기능의 마스터 센서 역할을하는 TFEB는 더 많은 리소좀 효소를 위해 유전자를 켭니다.
기아가 리소좀에서 TFEB를 방출하는 유일한 스트레스 요인은 아닙니다. Ballabio와 그의 동료들은 최근 TFEB가 핵을 압축하여 세포가 다른 스트레스가 많은 시나리오를 처리 할 수 있도록 도와 줄 수 있음을 보여주었습니다. Ballabio에 따르면, 몇몇 그룹은 마우스에서 유전자 요법으로 TFEB를 투여하는 것이 리소좀 저장 질환,식이 유발 비만 및 당뇨병 및 알츠하이머 병 및 파킨슨 병과 유사한 신경 퇴행성 상태의 증상을 완화시키는 데 도움이 될 수 있음을 보여 주었다.
3 월 초, 리소좀에 관한 고든 컨퍼런스 의장을 맡은 Ballabio는 전화를 Quanta 에 반영했습니다. 필드가 얼마나 극적으로 바뀌 었는지에 대해. 이 분야는 한때 리소좀 저장 질환에 대해 압도적으로 사용되었다. 그는 질병 연구자들이 기본 연구를하는 사람들과 자유롭게 어울린다고 말합니다. 그리고 리소좀 내부의 결함에 대한 초점은 리소좀 막으로 이동했으며, 다른 세포와 대화 할 때 Tfeb, mTor 및 대략 200 개의 다른 식별 단백질을 입력하는 방법.
.암은 리소좀을 더 잘 이해할 수있는 완고한 상태입니다. 암 세포는 성장하기 위해 많은 영양소가 필요하기 때문에“그들은 많은 음식을 가져 가서 처리하기 위해 위장 (리소좀)을 재편성하거나 다시 연결해야합니다.
그녀와 Zoncu는 공동으로 악성 세포의 리소좀과 정상 세포의 차이를 탐구하고 있습니다. 또한, 그들은 종양 세포를 사용하기 위해 영양소가 세포질로 탈출 할 수있는 리소좀의 표면 단백질을 식별하기 위해 노력하고있다. 이러한 단백질은 암 세포가 리소좀에서 수집 할 독소 또는 약물을 도입하기위한 포털로서의 악용으로 이용 될 수있다.
또 다른 흥미로운 가능성은 뉴욕 대학교 Langone Medical Center의 신경 과학자 인 Ralph A. Nixon에서 리소좀 회의에서 연설했습니다. 그의 실험실과 다른 사람들의 실험은 실패한 리소좀을 세포 노화, 수명 감소 및 다양한 신경 퇴행성 장애와 연결시켰다. 2015 년 닉슨과 동료들은 알츠하이머 병과 관련된 특정 유전자 돌연변이가 리소좀의 pH를 유지하는 양성자 펌프를 장애 한 것으로 나타났습니다. 리소좀에서 이동하는 이온과 대사 산물의 균형을 바꾸는 산도의 변화는 세포의 신진 대사를 손상시킬 수 있습니다.
닉슨은 뉴런은 이런 종류의 저수준 리소좀 파괴에 고유하게 취약 할 수 있으며, 이로 인해 리소좀 장애가 종종 신경 학적 결과를 초래하는 이유를 설명 할 수 있다고 말했다. 미래의 약물 중재가 리소좀 양성자 펌프의 문제를 해결하거나 리소좀 기능의 다른 파괴와 관련하여 문제를 해결할 수 있다면, 알츠하이머 병 또는 다른 상태의 신경 퇴행성 효과를 줄일 수 있습니다. 닉슨은자가 포식의 속도를 높이거나 리소좀 생성의 속도를 높이거나 두 가지 모두에서 리소좀 기능을 변형시키는 몇 가지 약물 화합물이 마우스에서 신경 학적 조건에 대한 약속을 보여 주었다고
.리소좀은 한때“외부에서 지루한”쓰레기통처럼 보였을 것이라고 닉슨은 말한다. 리소좀 변화에 대한 관점으로서, 관련 생물학적 변화의 견해도 마찬가지입니다. Perera는 암 연구자들이 악성 세포가 자라서 논스톱으로 자라게하고 세포가 영양소를 어떻게 협력하는지에 대해 오랫동안 더 많이 알고 싶어했다고 지적했다. 그녀는 리소좀의 새로운 견해는 이것이“같은 문제의 모든 다른 측면”이라고 밝혔다.
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