대부분의 유전학에 대답하려는 질문은 유전자가 우리가 보는 특성과 어떻게 연결되는지입니다. 한 사람은 빨간 머리카락, 다른 금발 머리; 한 사람은 헌팅턴 병의 30 세에 사망하며 102 번째 생일을 축하하기위한 또 다른 삶이 있습니다. 유전자 코드의 광범위한 넓이에서 특성의 배후에있는 것을 아는 것은 미래의 위험에 대한 더 나은 치료와 정보를 촉진하고 생물학과 진화의 작동 방식을 밝힐 수 있습니다. 일부 특성의 경우, 특정 유전자와의 연결은 분명하다. 예를 들어 단일 유전자의 돌연변이는 겸상 적혈구 빈혈 뒤에 있고, 다른 유전자의 돌연변이는 낭포 성 섬유증 뒤에있다.
.그러나 불행히도 단순한 것을 좋아하는 사람들에게는 이러한 조건이 예외입니다. 많은 특성의 뿌리는 키가 큰 것부터 정신 분열증에 대한 감수성에 이르기까지 훨씬 더 엉킨입니다. 실제로, 그들은 거의 전체 게놈이 어떤 식 으로든 관여 할 수있을 정도로 복잡 할 수 있습니다. 작년에 제시된 이론에서 공식화 된 아이디어.
.약 15 년 전에 유전 학자들은 특성을 공유 한 수천 명의 사람들로부터 DNA를 수집하기 시작하여 게놈 사이의 공통점에서 각 특성의 원인에 대한 단서를 찾기 시작했습니다. 그들이 발견 한 것은 당신이 통계적으로 중요한 결과를 얻으려면 엄청난 수의 사람들이 필요하다는 것입니다. 예를 들어, 유전학과 불면증 사이의 상관 관계를 추구하는 최근의 GWA는 백만 명 이상이 포함되었습니다. 둘째, 연구 후 연구에서 가장 중요한 유전자 연결조차도 놀랍게도 작은 영향을 미쳤습니다. 때때로 다처제 가설이라고 불리는 결론은 여러 유전자좌 또는 게놈의 위치가 모든 특성에 관여했을 가능성이 높으며 각각은 작은 부분에 불과하다는 것입니다. (단일 큰 유전자는 여러 유전자좌를 포함 할 수 있으며, 각각은 돌연변이가 감지 가능한 차이를 만드는 DNA의 뚜렷한 부분을 나타냅니다.)
“다중”설명이 의미 할 수있는 몇 개의 위치가 정확하게 정의되지 않았습니다. 1999 년에 매우 초기 유전자 매핑 연구에 따르면“많은 수의 유전자좌 (아마도 15 세 이상)가 자폐증 위험에 기여할 수 있다고 스탠포드 대학의 유전 학자 인 조나단 프리 르드 (Jonathan Pritchard)는 회상했다. "그건 많아요!" 그는 논문이 나왔을 때 생각을 기억했다.
그러나 수년에 걸쳐 과학자 들이이 맥락에서“많은 것”을 고려할 수있는 것은 조용히 팽창했습니다. 지난 6 월, Pritchard와 그의 스탠포드 동료 인 Evan Boyle과 Yang Li (현재 시카고 대학교) 그것은 또한 많은 사람들이 신중한 합의로 고개를 끄덕였다. 저자들은 그들이 복잡한 특성의 "옴니 닉 (Omnigenic)"모델이라고 부르는 것을 설명했다. 세 가지 질병의 GWAS 분석을 바탕으로, 질병과 관련된 세포 유형에서는 100이 아닌 15 개가 아니라 본질적으로 모든 유전자가 상태에 기여하는 것으로 보입니다. 저자들은 일부 특성의 경우“다중”유전자좌가 10 만 명 이상을 의미 할 수 있다고 제안했습니다.
반응은 신속했다. Netherlands의 Radboud University의 유전 학자 인 Barbara Franke는“많은 토론을 일으켰습니다. "당신이 어디를 가든지 옴니 니성 종이에 대해 논의 할 것입니다." 정신과 및 뇌 과학 저널 응답 서류에 대해 특별한 문제를 겪었고, 일부는 이름에 대한 예외를 가져 왔으며, 일부는 결국 이전 아이디어의 확장 일 뿐이라고 말합니다. 그러나 1 년이 지난 지금,이 연구는 GWAS 데이터에서 개별 수용체에 이르기까지 다양한 논문에 의해 200 배 이상 인용되었습니다. 유전체학 커뮤니티의 많은 사람들이 그들의 마음 속에서 뒤집어 놓은 것을 캡슐화 한 것으로 보입니다. 그러나 과학자들이 통찰력으로해야 할 일은 누구와 이야기하는지에 달려 있습니다.
작은 효과의 무한대
아이디어의 기원은 매우 간단한 관찰에 있습니다. GWAS 결과가 개별 특성에 중요한 것으로 표시된 게놈의 일부를 살펴보면, 그들은 잘 분산되어 있습니다. Pritchard와 그의 동료들은 인간의 높이에 기여하는 위치를 연구하고있었습니다. "우리가 깨달은 것은 높이 신호가 거의 전체 게놈에서 나온다는 것이었다"고 그는 말했다. 게놈이 긴 관상 조명 줄이 있고 높이에 연결된 모든 DNA 스 니펫이 조명되면 100,000 개 이상의 조명이 끈 아래로 빛날 것입니다. 그 결과는 GWAS 결과가 특성에 대한 가장 중요한 유전자 주위에 클러스터 될 것이라는 일반적인 기대와 완전히 대조되었습니다.
그런 다음 정신 분열증, 류마티스 관절염 및 크론 병의 GWAS 분석을 보면서 연구원들은 예상치 못한 것을 발견했습니다. 우리의 현재 이해에서, 질병은 종종 주요 생물학적 경로에서의 오작동으로 인해 발생합니다. 질병에 따라 이것은 예를 들어 면역 세포의 과잉 활성화 또는 호르몬의 과잉 생산으로 이어질 수 있습니다. GWA에 의해 유전 된 유전자 유전자좌는 그 주요 경로의 유전자에있을 것으로 기대할 수 있습니다. 그리고 이러한 유전자는 그 질병과 관련된 세포의 유형에 특별히 사용될 것으로 예상 할 것입니다 :자가 면역 질환의 면역 세포, 정신 장애의 뇌 세포 또는 당뇨병의 췌장 세포 (
).그러나 연구원들이 질병 별 세포 유형을 보았을 때, GWA에 의해 깃발 된 막대한 수의 영역이 그 유전자에 있지 않았다. 그것들은 신체의 거의 모든 세포에서 발현 된 유전자에 있었다 - 모든 세포에 필요한 기본 유지 작업을 수행하는 유전자. Pritchard와 그의 동료들은 이것이 아마도 항상 문자 그대로 취하지 않은 진실을 나타냅니다. 셀의 모든 것이 연결되어 있습니다. 기본 프로세스의 증분 혼란이 특성을 크게 줄이기 위해 추가 될 수 있다면, 아마도 신진 대사의 관심 과정과 관련이없는 것처럼 보이도록 세포에서 표현 된 거의 모든 유전자가 아마도 거의 모든 유전자가 세포에서 발현 된 것입니다.
.가장 광범위한 뇌졸중에서,이 아이디어는 1918 년 이래로 인구 유전학의 창시자 중 하나 인 R. A. Fisher가 무한한 수의 유전자에 의해 복잡한 특성을 생성 할 수 있다고 제안했을 때, 각각 무한한 작은 효과를 가진 무한한 수의 유전자에 의해 생성 될 수 있다고 제안했다. 그러나 그는 실제적이고 특정한 생물학적 조건을 언급하지 않은 통계 모델이었습니다. 우리는 이제 그 세부 사항을 제공 할 수있는 시대에있는 것 같습니다.
신경 과학 및 생리학 교수이자 뉴욕 대학교의 인간 유전학 및 유전체학 센터의 이사 인 Aravinda Chakravarti에 따르면“이것은 적시에 적절한 논문이었습니다. . 그와 다른 사람들은 유전 적 영향이 얼마나 널리 분포 될 수 있는지에 대한 많은 사례를 발견했지만, 그것들을 일관된 논문으로 만들지는 않았다고 그는 말했다. 그는 논문이 단순히 명백하다고 말한 비평가들과 동의하지 않는다. “이 논문은 많은 관점을 명확히했습니다. 내가 그것에 대해 생각했는지는 중요하지 않았습니다. 나는 그것에 대해 충분히 생각하지 않았습니다. 그리고 나는 새로운 가설을 형성 할 정도로 명확하게 생각하는 사람은 아무도 들리지 않았다.”
.이 논문에서 Pritchard와 그의 동료들은 유전학자가 질병이나 특성에 책임이있는 것을 찾을 때 세포의 유전자를 네트워크로 생각하는 것이 유익 할 수 있다고 제안했습니다. 질병 과정의 중심에 매우 고도로 연결된 유전자가있을 수 있으며, 이는 코어 유전자를 더빙합니다. 한편, 말초 유전자는 골재가 도와주는 데 도움이됩니다. 세포 논문 저자는 핵심 유전자에 대한 이해가 질병의 메커니즘에 대한 최상의 통찰력을 제공 할 것이라고 제안합니다. 반면에 말초 유전자가 어떻게 기여하는지에 따라 어떤 사람들이 장애를 일으키고 다른 사람들이 왜 그렇지 않은지에 대한 이해를 넓힐 것입니다.
핵심 유전자가 존재합니까?
세포 이후 1 년 전 논문의 간행물에서 과학자들의 토론은 그러한 차이가 유용한 지 여부를 돌았습니다. Columbia University의 유전 학자 인 David Goldstein은 질병 과정이 핵심 유전자를 통해 진정으로 라우팅되어야한다고 확신하지 못하지만 GWA에 의해 집어진 모든 것이 중심적이고 주어진 질병에 구체적이지 않다는 생각은 또한 중요하다고 말합니다. 그는 GWAS 초기에 유전자 유전자좌와 질병 사이의 연결이 발견되었을 때, 사람들은 연결이 약한 경우에도 새로운 치료에 대한 조사 대상이되어야한다는 신호로 받아 들일 것이라고 말했다.
"Jonathan이 묘사 한 것과 같은 일이 진행되지 않는 한, 이러한 주장은 모두 괜찮습니다."라고 그는 계속했습니다. "이것은 GWA에 대한 우리의 해석 측면에서 정말 큰 일입니다."
그러나 퀸즐랜드 대학교의 정량적 유전학자인 나오미 웨이 (Naomi Wray)에 따르면 과학자들이 처음으로 GWAS 분석을 시작했을 때 많은 약한 연관성을 볼 것으로 예상했다고 지적했다. 그녀는 몇 가지 조건은 주로 소수의 식별 가능한 유전자에 기인하거나 단 하나의 단지 하나에 기인하지만 다른 유전자는 여전히 질병의 한 가지 표현과 다른 유전자 사이의 전환을 뒤집을 수 있다고 말합니다. 그녀는 한 유전자의 특정 결함으로 인한 진행성 신경계 장애인 헌팅턴 병의 예를 인용합니다. 그것이 파업하는 나이는 누군가가 그 유전자에있는 특정 DNA 서열의 반복의 수에 달려 있습니다. 그러나 같은 수의 반복이있는 환자들 사이에서도 장애가 진행되는 심각도와 마찬가지로 증상이 처음 나타나는 연령이 다양합니다. 현장의 과학자들은 헌팅턴 병과 관련된 다른 유전자좌를보고 있으며 차이점을 유발할 수있는 방법을 확인하고 있습니다.
“이들 [loci]은 말초 유전자에서 정의에 의해 정의됩니다. 그러나 그들은 실제로 신체가 핵심 유전자의 주요 모욕에 반응하는 방식입니다.”라고 Wray는 말했습니다.
그러나 대부분의 복잡한 조건과 질병의 경우, 그녀는 식별 가능한 핵심 유전자에 대한 작은 자극성에 대한 아이디어가 붉은 청어라고 생각합니다. 왜냐하면 그 효과는 수많은 유전자좌와 환경에서 콘서트에서 일할 수 있기 때문입니다. 셀 의 새로운 논문에서 이번 주에 Wray와 그녀의 동료들은 핵심 유전자 아이디어가 부당한 가정에 달한다고 주장하며, 연구자들은 단순히 특정 특성이나 조건에 대한 실험 데이터가 그들의 사고를 이끌어 내도록해야한다고 주장합니다. (Omnigenics를 제안하는 논문에서 Pritchard와 그의 공동 저자는 또한 핵심과 말초 유전자의 구별이 유용하고 일부 질병이 그들을 가질 수 없다는 것을 인정했는지를 물었다.)
.따라서 질병의 상세한 유전학을 괴롭 히면 매우 많은 사람들에 대한 연구가 계속 필요합니다. 불행하게도, 지난 한 해 동안 Pritchard는 GWAS를 위해 자금을 신청하는 일부 그룹이 Omnigenics Paper를 인용하는 검토 자들에 의해 거절되었다고 들었습니다. 그는 이것이 잘못된 해석을 반영한다고 생각한다. "그렇다고해서 우리가 GWA를하지 않아야한다는 의미는 아닙니다."
이 논문을 도발적으로 이전 아이디어의 확장으로보고있는 프란케는 그럼에도 불구하고 지난해 그녀의 생각을 형성했다고 말했다. 그녀는“신호 전달에 대해 내가 알고있는 것을 다시 생각하게 만들었습니다 - 셀에서 메시지가 어떻게 전달되는지, 그리고 기능이 어떻게 충족되는지에 대한 것을 다시 생각하게 만들었습니다. 세포의 작동을 더 깊게 볼수록 단일 공통 단백질이 어떤 유형의 세포에 있는지에 따라 단일 공통 단백질이 상당히 다른 영향을 미칠 수 있다는 것을 더 많이 알게됩니다. 그것은 다른 메시지를 가질 수 있거나 다른 과정을 차단할 수 있으므로 상당히 연결이 끊어 질 수있는 특성이 변하기 시작할 수 있습니다.
.그녀는이 논문에 대해“생각할 음식을 많이 주었다. 그리고 나는 그것이 목표라고 생각한다.”
.이 기사는 Investigacionyciencia.es 에서 스페인어로 재 인쇄되었습니다 .
