박테리아가 우리 약물에 대한 면역을 진화함에 따라 한 번의 강력한 항생제는 당황스러운 속도로 효능을 잃고 있습니다. 전 세계 70 만 명 이상이 매년 항생제로 치료할 수있는 감염으로 사망합니다. 항균성 저항에 관한 유엔 간 조정 그룹의 작년 보고서에 따르면 2050 년까지 새로운 주요 발전이 없다면 사망률이 매년 천만 명으로 사망 할 수 있다고 경고했다.
이 예후를 더 심각하게 만드는 것은 항생제 파이프 라인의 속도가 느려졌다는 것입니다. 지난 20 년 동안, 새로운 방식으로 박테리아를 죽이는 몇 가지 새로운 항생제 만 발견되었으며, 저항력이 상승하는 것이 그들 모두에게 문제가됩니다. 한편, 천연 화합물을 선별함으로써 항생제를 식별하는 전통적인 방법은 계속 짧아진다. 이로 인해 일부 연구자들은 이제 대답을 찾기 위해 습식 실험실에서 실리콘 파워로 돌리고 있습니다.
Cell 의 2 월 20 일호에서 한 과학자 팀은 그들 (그리고 강력한 딥 러닝 알고리즘)이 완전히 새로운 항생제를 발견했다고 발표했다. 이 화합물은 인간이 무엇을 찾아야하는지 알지 못했기 때문에 (당뇨병 치료 가능성이있는) 평범한 시야에 숨어있었습니다. 그러나 컴퓨터는 그랬습니다.
생체 의학 데이터의 산을 이해하기 위해 컴퓨터와 기계 학습을 사용하는 것은 새로운 것이 아닙니다. 그러나 제임스 콜린스 (James Collins)가 이끄는 매사추세츠 (Massachusetts Institute of Technology)의 팀은 항생제 내성에 대한 시스템 생물학의 응용 프로그램을 연구하고 인공 지능 연구원 인 레지나 바질 레이 (Regina Barzilay)는 과학자들의 찾아야 할 것에 대한 잠재적으로 제한적인 사후 인식을 피함으로써 성공을 달성했다. 대신, 컴퓨터는 자체 전문 지식을 개발합니다.
Collins는“이 발견 플랫폼을 자유롭게 사용할 수있게 해주는이 발견 플랫폼을 통해“보고있는 항생제처럼 보이지 않는 분자를 식별 할 것”이라고 Collins는 말했다. "이것은 새로운 화학을 발견하기 위해 혁신적인 방식으로 떠오르는 딥 러닝 기술을 어떻게 사용할 수 있는지 보여줍니다."
.자연의 마른 우물
알렉산더 플레밍 (Alexander Fleming)이 곰팡이에서 최초의 항생제를 유래 한 이래로 자연은 항균제의 글꼴이었습니다. 그러나 실험실 테스트를위한 수천 개의 천연 화합물을 분리, 선별 및 합성하는 것은 매우 비싸고 시간이 많이 걸립니다.
검색을 좁히기 위해 연구원들은 박테리아가 어떻게 살고 번식하는지 이해하고, 이러한 과정을 공격하는 화합물 (예 :박테리아 세포벽을 손상 시키거나 생식을 차단하거나 단백질 생산 억제)을 추구하려고했습니다. Barzilay는“메커니즘으로 시작한 다음 분자를 리버스 엔지니어링합니다.
그러나 1980 년대에 컴퓨터 보조, 고 처리량 선별 검사 방법이 도입 되더라도 항생제 발달의 진보는 그 후 수십 년 동안 거의 존재하지 않았다. 스크리닝은 때때로 박테리아에 독성이있는 약물 후보자를 나타 냈지만, 기존 항생제와 너무 유사하여 내성 박테리아에 대해 효과적이었습니다. 제약 회사는 만성 질환에 대한 더 유리한 약물을 선호하는 필요에도 불구하고 항생제 발달을 크게 버렸습니다.
그러나 Barzilay, Collins 및 동료들의 새로운 작품은 약물 발견에 대한 근본적으로 신선하고 거의 역설적 인 접근 방식을 취합니다. 그것은 약이 어떻게 작동하는지 무시합니다. 매우 강력한 컴퓨팅의 지원으로 만 성공할 수있는 접근 방식입니다.
응용 학습
새로운 항생제 발견 뒤에는 깊은 신경 네트워크가 있으며, 학습 구조의 노드와 연결은 뇌의 상호 연결된 뉴런에서 영감을 얻습니다. 패턴을 인식하는 데 능숙한 신경망은 이미지 및 음성 인식과 같은 사용을 위해 다양한 산업 및 소비자 기술에 배치됩니다. 기존의 컴퓨터 프로그램은 특정 정의 된 화학 구조를 찾기 위해 분자 라이브러리를 선별 할 수 있지만, 신경망은 어떤 구조 서명이 유용한 지 스스로 배우도록 훈련 될 수 있습니다.
Collins, Barzilay 및 그들의 팀은 네트워크에 박테리아 대장균의 성장을 억제하는 화합물을 찾도록 네트워크를 훈련 시켰습니다. . 그들은 분자 구조를 알고 있었고 e의 성장을 억제하는 능력 테스트에서 "히트"또는 "비율"으로 분류 된 2,300 개 이상의 화학 화합물의 데이터베이스를 시스템에 제시함으로써 그렇게했다. 사상. 그 데이터에서, 신경망은 어떤 원자 배열과 결합 구조가 적중으로 계산 된 분자에 공통적인지 배웠습니다.
훈련 데이터베이스의 화합물의 약 10%만이 항생제 였기 때문에, 신경망은 항생제 분자가 어떻게 작동 해야하는지에 대한 가정에 의해 편향되지 않았다 (Barzilay는 플랫폼을 메커니즘-공유로 묘사 함). 이로 인해 현재 약물에서 극적으로 분기 된 화합물을 찾을 수있는 권한이 있습니다.
물론, 박테리아를 억제하는 능력이 중요한 유일한 기준은 아닙니다. 시안화물과 비소는 일부 박테리아를 죽일 수 있지만 유용한 항생제는 아닙니다. 따라서 연구자들은 또한 화합물의 독성을 예측하고 그 근거로 후보 분자를 제거하기 위해 알고리즘을 훈련시켰다.
.그런 다음 약물 재구성 허브에서 훈련 된 네트워크를 느슨하게 돌렸다. “이러한 알고리즘을 사용하여 완전히 다른 무언가에 사용 된 분자에서 본질적으로 새로운 특성을 찾을 수 있습니다. FDA에 의해 이미 승인 된 약물을 용도화 할 수있는 방법을 제공하기 때문에“이러한 분자를 진료소로 실제로 번역하는 과정의 속도를 높일 것”이라고 그는 말했다.
Collins, Barzilay 및 그들의 팀은 항균 특성에 대한 스마트 신경망 스크리닝을 독성 스크린과 결합한 다음, 박테리아가 이미 그들에게 내성이 있기 때문에 기존 항생제와 너무 비슷한 점수를 얻는 화합물을 제거했습니다. 한 약물 후보는 팩의 상단에서 등장 하였다 :C-Jun N- 말단 키나제 억제제 SU3327은 이미 당뇨병에 대한 가능한 치료로 연구되고있다. 연구원들은 화합물 할리신 (Hal에 대한 경의, 2001 년 인공 지능 :우주 오디세이 )을 지명했습니다. ).
실험실에서의 테스트에 따르면 Halicin은 e의 성장을 막을뿐만 아니라. coli 효율적이지만 mycobacterium tuberculosis를 포함하여 다른 박테리아를 죽였습니다 (결핵의 원인), clostridioides difficile ( c. diff 로 더 잘 알려져 있습니다 , 위장병을 유발하는)와 패혈증, 폐렴, 상처 감염 및 기타 일반적인 치료 어려운 감염을 유발하는 다양한 항생제 내성 박테리아. 마찬가지로 대부분의 항생제는 실험실 테스트의 며칠 후에 저항의 힌트를 생성하지만 Halicin은 저항성
실험실에서 Halicin을 테스트 한 후에야 연구원들이 행동 메커니즘을 조사하기 시작한 항생제로서 광범위한 성공을보고있었습니다. RNA 시퀀싱 및 기타 실험을 통해, 그들은 박테리아 막을 가로 지르는 양성자의 움직임 및 전기 화학적 잠재력을 방해한다는 것을 발견했다. 이러한 양성자 구배에 의존하는 반응은 세포의 신진 대사와 이동성에 중요하지만 의약 화학자들은 박테리아의 표적에 대한 취약성으로 생각하지 않았다.
동일한 훈련 된 네트워크와 함께 훨씬 더 큰 화합물 컬렉션 (1 억 1 천 7 백만 개가 넘는 화합물)을 추가로 스크리닝하면 두 번째 유망한 잠재적 항생제가 밝혀졌습니다. 보통, 그러한 분자 산을 선별한다는 아이디어는 우스꽝 스러울 것입니다.“항생제 활동을 위해 1 억 명 이상의 화합물을 물리적으로 테스트하는 것은 불가능할 것”이라고 피츠버그 대학의 생물학 과학 조교수이자 항생제 내성과 싸우기 위해 기계 학습을 사용하는 수많은 연구의 저자 인 Jacob Durrant는 말했다. 그러나 알고리즘은 단 4 일 만에 모든 분자를 평가하고 순위를 매길 수 있었으며, 물리적 테스트를 위해 23 명의 유망한 경쟁자로 필드를 좁혔습니다.
그들 중 하나는 아직 이름이없는 것처럼 그 세트에서 최고의 새로운 항생제로 등장했습니다. 콜린스 실험실의 박사후 연구원이자 새 논문의 첫 번째 저자 인 조나단 스토크 스 (Jonathan Stokes)에 따르면,이 화합물의 항균 능력이 셀 가 들어온 테스트 결과. 논문은 개정을 받고 있었기 때문에 과학자들은이를 할리신 발표에 포함시키기로 결정했습니다. “우리는 작용에 대한 [A] 메커니즘을 설명하는 초기 단계에 있으며, 어떤 병원체에 영향을 미치는지, 포유류 세포에 얼마나 안전한 지에 대한 세부 사항에 대해서는 이메일로 설명했습니다.
.저항 헛소리
Collins에 따르면, 그와 그의 팀은 이제 특정 병원체에 더 구체적으로 네트워크의 초점을 강화하기 위해 노력하고 있습니다. 이로 인해 신체의 고유 미생물에 영향을 줄 수있는보다 좁은 스펙트럼 항생제가 발생하여 건강에 기여합니다.
.그의 실험실에서 De La Fuente는 항생제 발견의 전체 과정을 가속화하려고합니다. 그의 실험실은 실리코에서 새로운 분자를 생성하는 기계 학습 플랫폼을 결합하여 신디사이저를 결합하여 피펫 팅 로봇을 위해이 새로운 분자를 인쇄 한 다음 실험을 수행합니다. 그런 다음 해당 실험 결과는 컴퓨터에 피드백하여 지속적으로 배우고 개선 할 수 있습니다. De La Fuente는“이것은 약물 내성 감염을 치료할 수있는 분자를 쉽게 이용할 수있게하는 데 더 나은 기회를 줄 것입니다.
그와 그의 동료들은 또한 기존 화합물을 선별하기 위해 단순히 사용하는 것이 아니라 약물 설계에 머신 러닝을 적용하는 데 관심이 있습니다. De La Fuente는“가설은 자연이 새로운 항생제를 제공한다는 관점에서 영감을 얻지 못했다는 것입니다. "그래서 우리는 기계가… 천연 분자를 다양 화하여 훨씬 더 효과적인 합성 버전으로 변환 할 수 있다고 생각합니다."
.이를 위해, 그들은 컴퓨터 모델을 사용하여 일련의 사건의 피드백 루프와 함께 돌연변이, 선택 및 유전자 재조합의 효과를 포함하여 진화 적 변화를 신속하게 시뮬레이션합니다. 컴퓨터를 사용하면 진화를 통해 실제로 샘플링 된 적이없는 새로운 서열로 단백질의 특성을 외삽 할 수 있어야한다고 De La Fuente는 말했다. "그리고 그것은 우리가 전에 보지 못한 기능을 가진 새로운 잠재적 분자를 생산할 수 있습니다."
.Durrant가 동의했습니다. "암 및 신경 퇴행성 질환과 같은 다른 상태를 목표로하는 약물 발견 노력에 동일한 접근법이 적용될 수있다"고 그는 말했다.
일부 연구자들은 내성 미생물 자체를 더 잘 이해하기 위해 기계 학습을 배치하고 있습니다. 자연 통신 2018 년의 연구에 따르면 1,595 균주의 m을 분석 한 컴퓨터 알고리즘에 의해 생성 된 유용한 패턴을 설명했습니다. 결핵 그리고 미래에 표적화 될 수있는 예상치 못한 저항성 유전자 서명을 발견했습니다. 저자가 지적했듯이,이 응용 프로그램의 주요 특징은 인간 연구자들이 상상할 수있는 것 이상의“가설을 생성하는 플랫폼의 능력”이었다.
.이 네트워크는 언젠가 박테리아 행동에 대한보다 전체적인 그림을 제공 할 수 있고 과학자들이 환경 영향이 어떻게 항생제의 효능을 변화시키는 지 이해하도록 도울 수 있다고 De La Fuente는 말했다. 영양소 수준, pH, 산소 농도 및 기타 요인의 패턴에 대한 엄청난 양의 데이터를 조사하면 미래에보다 효과적인 치료법을 향한 방법을 지적 할 수 있습니다.
인간의 터치
새로운 알고리즘의 성공으로 일부 헤드 라인 작가는 AI가 발명 한 새로운 항생제 시대의 새벽을 선포하게되었습니다. 그러나 기계 학습 전문가 인 Barzilay는 이러한 주장을 신속하게 자격을 갖추게됩니다. 그녀는 사려 깊은 인간의 일 없이는 발견이 불가능했을 것이라고 그녀는 지적했다. “분자를 발명 한 기계는 아닙니다. 이 기계는 인간이 거대한 가능성의 공간을 스캔하고 그들이 테스트 한 유익한 가설을 확대하는 데 도움이된다는 것입니다.”
.콜린스는 인간이 선택한 품질 훈련 데이터가 없으면 강력한 알고리즘조차도 효과가 없거나 편견 일 수 있다고 동의했다. 또한, 한 명 이상의 연구원이 새로운 항생제를 찾는 데 훈련 네트워크가 이용할 수있는 품질 데이터의 양이 현재 제한되어 있다고 경고했으며, 이는 향후 작업을위한 장애물을 보여줍니다.
.모든 명백한 힘에 대해, 실리코 작업은 시험 관내 시험을 대체하지 않을 것이며, 임상 시험은 아닙니다. 콜린스는 언젠가 예측 정확도 (현재 51%에서)로“90%의 북쪽에있을 것”을 예측하지만 후속 실험은 계속 필수적입니다.
.De La Fuente는 다음과 같이 덧붙였습니다.“컴퓨터를 사용할 때마다 항상 같은 장애물에 도달합니다. 따라서 우리는 실험실 실험으로 분자를 검증해야합니다.
따라서 인간 연구자들은 이것을 새로운 계산 위치 도구로보고 보이지 않는 잠재적 약리학 적 부를 위해 깊은 분자 환경을 조사합니다.
이 분야에서 궁극적 인 성공 중 하나는 AI를 사용하여 진정으로 "저항성 방지"항생제를 발견하거나 설계하는 것입니다. 이것은 De La Fuente가 현재 수행하고있는 프로젝트 중 하나이지만,“ '저항 방지’는 일종의 달빛 목표입니다. " 그는 미생물학 자로서“박테리아를 많이 존중합니다. … 우리가 할 수있는 최선은이 무기 경주에서 그들을 따라 잡으려고 노력하는 것입니다. 우리가 전투에서 이겼다는 생각없이.”
이 기사는 에 재 인쇄되었습니다 theatlantic.com .
