페니실린:미생물학에 대한 메커니즘, 유형 및 영향

핵심 개념

이 기사에서는 페니실린과 같은 β-락탐 항생제가 생화학적 수준에서 어떻게 작용하는지, 페니실린의 다양한 형태의 특징은 무엇인지, 페니실린이 미생물학 분야를 어떻게 재구성했는지에 대해 설명합니다.

페니실린의 발견

역사상 가장 영향력 있는 의학적 발견 중 일부는 우연히 탄생했습니다. 20세기 초에는 세균성 질병이 널리 퍼졌으며 알렉산더 플레밍(Alexander Fleming)과 같은 생의학 과학자들은 이러한 유형의 감염을 이해하고 이에 맞서 싸우는 데 연구를 집중했습니다.

플레밍의 포도상구균 연구 , 박테리아 속은 페트리 접시에서 배양해야 했습니다. 1928년의 한 사례에서 그는 포도상구균을 떠났습니다. 여행하는 동안 접시 위에서 자라기 위해. 휴가를 마치고 그는 실험실에서 특이한 관찰을 다시 했습니다. 페니실리움 곰팡이(곰팡이)가 이미 박테리아 성장을 보인 접시 한 개를 부분적으로 오염시켰습니다. 그 접시에서는 곰팡이를 둘러싸고 있는 박테리아가 죽은 반면, 같은 접시의 곰팡이에서 더 멀리 떨어진 다른 박테리아 군집은 번성하고 있었습니다.

접시에 항생제가 없으면 박테리아가 자유롭게 자랄 것입니다. 그러나 항생제 디스크가 담긴 접시에서 박테리아가 자라면 그 영향은 눈에 띄게 분명해집니다. 항생제가 이러한 유형의 박테리아에 효과적이라면 항생제 디스크는 주변 박테리아를 죽여 억제 영역을 형성하게 됩니다. . 이 구역은 박테리아가 박멸되었기 때문에 박테리아 성장이 부족한 페트리 접시의 영역입니다. 항생제가 존재하지만 이러한 유형의 박테리아에 대해 효과적이지 않은 경우 박테리아는 억제 구역 없이 항생제 디스크 옆에서 계속 자랄 수 있습니다.

이러한 관찰을 바탕으로 플레밍은 페트리 접시에 사용된 배양액에 박테리아를 죽이는(살균 기능이 있다고 결론지었습니다. ) 그가 페니실린이라고 명명한 재산 . 그는 또한 곰팡이가 자연적으로 페니실린을 생산하고 이 화합물을 국물에 분비한다는 사실을 확인했습니다. 추가 연구를 통해 그는 국물이 일부 박테리아 종만 죽일 수 있고 다른 종은 영향을 받지 않는다는 것을 보여주었습니다. 페니실린을 정제하기 위한 헌신적인 노력에도 불구하고 그는 성공하지 못했고 대신 나중에 그의 연구를 기반으로 한 다른 연구자들과 곰팡이를 공유했습니다.

β-락탐 항생제는 어떻게 작용하나요?

이제 우리는 페니실린이 항생제라는 것을 알고 있습니다. , 일부 형태의 병원성 박테리아를 표적으로 삼아 죽이는 약의 일종입니다. 플레밍의 연구가 페니실린에 대해 우리가 알고 있는 것의 기초이지만, 이후 Edward Abraham, Ernst Chain 및 Dorothy Hodgkin의 연구에서는 항생제 기능의 기초가 되는 구조적 구성 요소를 결정했습니다. 페니실린의 살균 능력 뒤에 있는 이러한 메커니즘을 조사해 보겠습니다.

페니실린의 생화학

페니실린은 β-락탐에 속합니다. 항생제의 한 종류로, 분자 구조가 β-락탐 고리를 가지고 있음을 의미합니다. 이 고리는 질소 원자가 카르보닐기의 β-탄소 원자에 결합된 고리형 아미드를 특징으로 합니다.

페니실린에서 이 질소 원자는 β-락탐 고리에 인접한 티아졸리딘 고리의 일부이기도 합니다. 이 결합된 구조를 페남 고리라고 합니다. . 페니실린은 다양한 형태로 항상 페남 고리를 갖고 있습니다. 그러나 독특한 형태의 페니실린을 구별하는 것은 곁사슬 내의 다양한 R 그룹입니다.

펩티도글리칸

두 가지 유형의 박테리아를 제외한 모든 박테리아(마이코플라스마 및 L형 박테리아)에는 세포벽이 있습니다. 박테리아의 세포벽은 펩티도글리칸으로 만들어진 외막으로 강화됩니다. . 각 펩티도글리칸 단량체는 두 개의 당으로 구성됩니다:N -아세틸무라민산 (남 ), 역시 테트라펩타이드에 부착되어 있으며 N -아세틸글루코사민 (잔소리 ). 테트라펩타이드 내의 4개 펩타이드는 박테리아 종에 따라 다양합니다. 개별 단량체의 테트라펩티드 사슬은 상호 연결되어 박테리아 세포 외부 주위에 메쉬형 결정 격자를 형성합니다.

펩티도글리칸은 세포의 구조를 유지하는 3차원 비계와 같은 형태로 박테리아 세포를 둘러쌉니다. β-락탐 항생제는 두꺼운 펩티도글리칸 층보다 얇은 펩티도글리칸 층에 더 쉽게 침투할 수 있으므로 얇은 펩티도글리칸 층을 가진 박테리아 세포는 죽이기 더 쉽습니다. 페니실린이 이 층에 침투한 후 내부에서 박테리아 세포막을 파괴합니다. 그런데 어떻게 이를 달성할 수 있을까요?

세포벽이 있는 세포에는 팽압이 있습니다. (정수압), 세포막을 세포벽에 밀어 넣어 세포의 모양을 유지하는 힘입니다. 이 힘은 세포 내부와 외부 사이의 삼투압 구배에서 발생합니다. 저장성 조건에서 관찰되는 것처럼 삼투압 구배의 불균형으로 인해 너무 많은 물이 세포에 유입되면 세포가 용해될 수 있습니다. (폭발) 그리고 죽습니다. 용해를 방지하려면 팽압의 외부 힘에 대응하기 위해 세포벽을 안쪽으로 누르는 또 다른 힘이 있어야 합니다. 이러한 내부 힘은 펩티도글리칸 층에 의해 제공됩니다. 펩티도글리칸은 세포벽을 강화하기 때문에 두꺼운 펩티도글리칸 층을 가진 박테리아 세포는 용해 위협에 대해 더 탄력적입니다.

페니실린은 어떻게 펩티도글리칸 층을 표적으로 삼나요?

DD-트랜스펩티다제 펩티도글리칸층을 합성하기 위해 테트라펩티드를 교차결합시키는 중요한 효소이다. β-락탐 항생제는 β-락탐 고리가 DD-트랜스펩티다제의 활성 부위에 결합하여 효소를 억제하고 펩티도글리칸 형성을 방지하기 때문에 병원성 박테리아에 효과적입니다. 펩티도글리칸이 없으면 팽압이 세포 웰에 가해지는 안쪽 힘을 극복하므로 박테리아 세포의 외막이 약해집니다. 결국 이 막은 너무 약해져서 더 이상 세포 내부와 외부 사이의 농도 구배를 유지할 수 없게 됩니다. 너무 많은 물이 박테리아 세포에 들어가 세포 사멸을 초래합니다.

결과적으로 페니실린과 같은 베타락탐 항생제는 세포벽이 부족한 박테리아로 인한 감염을 치료하는 데 효과적이지 않습니다. 이러한 박테리아는 삼투압 불균형으로 인해 용해되지 않으므로 그러지 않는 종류의 항생제만 사용하세요. 표적 세포벽 합성으로 인해 세포가 죽을 수 있습니다. 의료 전문가는 이러한 복잡한 박테리아를 성공적으로 중화하기 위해 때때로 다양한 항생제를 조합하여 사용해야 합니다.

페니실린은 어떻게 합성되나요?

페니실린에는 여러 종류가 있습니다. 아래에 표시된 아목시실린이나 암피실린과 같은 일부 제품에 이미 익숙할 수도 있습니다. β-락탐 고리는 모든 형태의 핵심이지만 합성 과정의 약간의 변화로 인해 R 그룹이 변경되어 다양한 형태의 페니실린이 생성됩니다. 예를 들어 R 그룹이 벤질 그룹인 경우 이를 페니실린 G라고 부릅니다. , 그러나 산소 원자 하나만 추가하면 페니실린 V로 구별됩니다. 대신. 그러나 β-락탐 고리는 실제로 DD-트랜스펩티다제를 억제하는 그룹이라는 점을 기억하십시오. 가변 R 그룹과 같은 페니실린 분자 내의 다른 구조 그룹은 효소에 적극적으로 결합하지 않습니다.

그렇다면 왜 독특한 형태의 페니실린을 만들어야 할까요? 페니실린은 모든 경우에 적용되는 것이 아닙니다. 각 형태는 다양한 박테리아와 싸우는 데 성공합니다.

일반적으로 페니실린은 페니실리움을 발효시켜 대규모로 제조됩니다. 페니실린 G 및 V와 같은 β-락탐 항생제를 자연적으로 생성하는 곰팡이입니다. 곰팡이가 충분한 페니실린을 생성하면 과학자들은 곰팡이 혼합물에서 페니실린 제품을 분리합니다. 또는 특정 형태의 페니실린(예:아목시실린 및 암피실린)은 이러한 천연 분자의 변형된 버전입니다. 제품이 제약업계의 엄격한 품질 기준을 충족하면 의약품으로 사용할 준비가 된 것입니다.

페니실린 V의 생합성

페니실리움이 어떻게 작동하는지 분석해 보겠습니다. 페니실린 V는 자연적으로 합성됩니다. L-α-아미노아디프산(α-AAA), L-시스테인, D-발린의 세 가지 아미노산으로 시작합니다. ACV 합성효소의 도움으로 이들 아미노산은 축합 반응을 거쳐 δ-(L-α-아미노아디필)-L-시스테인-D-발린(ACV 트리펩타이드)이라는 트리펩타이드를 형성합니다.

다음으로, 산화를 통해 이소페니실린 N 신타제(IPN 신타제) 효소가 ACV 트리펩타이드를 이소페니실린 N으로 변환합니다. 이 단계는 페니실린의 살균 특성에 결정적인 역할을 하는 β-락탐 고리를 닫습니다.

마지막 단계에서는 페녹실아세틸-CoA와 아실트랜스퍼라제를 합성에 도입합니다. 이러한 구성 요소는 IPN의 α-AAA 부분이 분자의 나머지 부분과 분리되는 트랜스아미드화 반응을 수행합니다. CoA는 IPN의 카르보닐기를 활성화하여 CoA의 페녹시아세틸기를 치환기로 받아들이도록 준비합니다. 마지막으로 페녹시아세틸 그룹을 IPN에 제공한 CoA는 반응에서 벗어나 표적 분자인 페니실린 V를 남깁니다.

이 합성으로 페니실린 V가 생성되었지만 화학자들은 이 메커니즘을 추가로 수정하여 실험실에서 다른 형태의 페니실린을 생성할 수 있습니다. 페니실리움일 때 자연에서 페니실린 G를 만들 때 동일한 경로를 따르지만 대신 페닐아세틸-CoA를 사용합니다(여기서 볼 수 있는 페녹시아세틸-CoA 반응물보다 산소 원자가 하나 적습니다). 페닐아세틸-CoA를 사용하는 것은 페니실린 V 대신 페니실린 G를 만드는 데 필요한 유일한 변형입니다. 이론적으로 어떤 R 그룹이라도 다른 형태의 페니실린을 만들기 위해 CoA의 페닐아세틸 그룹이나 페녹시아세틸 그룹을 대체할 수 있습니다.

페니실린 V 합성:반합성 경로

반합성 자연에서 발견되는 화합물을 출발 물질로 삼는 합성 접근법입니다. 이는 합성 화학자에게 지름길 역할을 합니다. 출발 물질을 스스로 생산하는 대신 그들이 해야 할 일은 출발 물질이 자연적으로 유래하는 곳(예:세포 배양물)에서 분리하는 것뿐입니다.

페니실린 V를 반합성적으로 만들기 위해 페니실린 G를 출발 물질로 사용하겠습니다. 기억하세요. 이것은 페니실리움이 생성하는 형태 중 하나입니다. 자연스럽게 생산됩니다. 페니실린 G 아실라제라는 효소는 두 가지 중간체, 즉 6-아미노페니실란산을 생성하는 간단한 가수분해 반응을 촉진합니다. (6-APA ) 및 페닐아세트산. 가수분해에 사용되는 물 분자는 수소 원자와 수산기로 분리되어 각각 6-APA와 페닐아세트산에 결합됩니다.

페닐아세트산은 합성의 다음 단계와 관련이 없으므로 이 단계에서는 무시합니다. 대신, 6-APA 중간체의 구조가 β-락탐 항생제의 구조와 어떻게 유사한지 주목하십시오. 우리는 6-APA를 새로운 반응물인 페녹시아세트산과 결합합니다. 6-APA는 1차 아민에서 수소 원자 하나를 잃고, 페녹시아세트산은 말단 수산기를 잃습니다. 이 단계에서는 물 분자 1개에 해당하는 물이 빠져나오고, 반응을 통해 완전히 형성된 페니실린 V 분자가 준비됩니다.

6-APA를 통합하면 항생제 합성 측면에서 강력한 이점이 있습니다. 보시다시피, 6-APA를 원하는 페니실린 제품으로 변환하는 데는 간단한 한 단계만 거치면 됩니다. 이는 β-락탐 항생제를 합성할 때 6-APA를 유용하고 역동적인 중간체로 만듭니다. 페녹시아세트산을 다른 측쇄를 가진 카르복실산으로 대체하면 다른 R 그룹을 가진 페니실린 형태가 생성됩니다. 이런 방식으로, 자연의 생합성과 비교할 때, 반합성은 더 빠르고 간단하며 더 다양한 페니실린 생산을 위한 발판입니다. 또한 아목시실린이나 암피실린처럼 자연에는 전혀 존재하지 않는 항생제를 만드는 데도 실행 가능한 옵션입니다.

페니실린과 항생제 내성

페니실린과 같은 항생제는 미묘한 균형을 이루며 존재합니다. 그들은 감염을 치료하기에 충분한 박테리아 세포를 파괴할 수 있지만 모든 박테리아 세포를 죽일 수는 없습니다. 항생제는 공격에 가장 취약한 가장 약한 세포를 죽입니다. 따라서 살아남은 박테리아 세포는 가장 강한 세포입니다. 이러한 강한 세포는 여전히 감염을 일으키고 번식할 수 있으며, 이 힘은 유리한 적응이기 때문에 종종 딸세포에도 전달됩니다. 결국, 이 박테리아 집단은 주로 항생제 치료를 견딜 수 있는 세포로 구성됩니다.

이러한 적응은 의학적 딜레마를 제시합니다. 항생제는 치명적인 질병을 치료할 수 있지만 너무 강력해서 항생제가 죽일 수 없는 박테리아를 생성할 수도 있습니다. 이 강력한 박테리아는 저항성을 갖고 있습니다. 항생제에. 현대의 주요 과제는 항생제 내성을 최소화하면서 효과를 최대화하는 방식으로 항생제를 사용하는 방법입니다. 이것이 바로 다양한 형태의 페니실린을 사용하는 것이 중요한 이유입니다. 사용 가능한 항생제의 종류가 많을수록 그 중 적어도 하나가 효과적일 가능성이 높아집니다.

다행히도 새로운 항생제에 대한 연구가 진행 중입니다. 그 중 일부는 내성 박테리아로 인한 감염을 치료하는 데 효과적인 옵션임이 입증될 수 있습니다. 새로운 항생제를 어떻게 식별합니까? 일부는 의도치 않게 발견됩니다(플레밍이 페니실린을 발견한 것처럼). 다른 항생제 연구에는 토양에서 미생물을 분리하고 그 화합물의 항균 활성을 검사하는 작업이 포함됩니다. 대안으로, 생물약제학 과학자들은 새로운 항생제를 만들기 위해 합성 전략을 사용하여 알려진 항생제를 수정합니다. 이러한 모든 노력은 현재 치료할 수 없는 세균 감염에 대한 치료법을 제공한다는 최종 목표를 달성하고 있습니다.

항생제 내성은 어떻게 작용하나요?

항생제에 대한 내성을 갖기 위해서는 박테리아 세포가 항생제의 공격 메커니즘을 무효화하거나 중화시키는 특성을 가지고 있어야 합니다. 예를 들어 베타락탐 항생제 내성의 메커니즘을 조사해 보겠습니다.

B-락타마제

우리가 알고 있듯이, β-락탐 고리는 펩티도글리칸 층의 형성을 방지하여 박테리아를 죽이는 역할을 합니다. 혐기성 박테리아는 β-락타마제를 생산할 수 있습니다. , β-락탐 고리의 아미드 결합을 가수분해하는 효소. B-락탐 고리는 고리 변형이 많아 가수분해되기 쉽고, 이로 인해 반응성이 매우 높습니다. 손상되지 않은 β-락탐 고리가 없으면 항생제는 박테리아 세포벽을 표적으로 삼을 수 없습니다. 이 경우 항생제를 투여하더라도 박테리아는 영향을 받지 않습니다.

그러나 β-락타마제 억제제는 항생제와 함께 병용 투여될 수 있습니다. β-락탐 항생제와 β-락타마제 억제제의 강력한 조합은 항생제 단독 사용에 비해 저항성 박테리아를 박멸할 가능성이 더 높습니다. B-락타마제 억제제는 β-락타마제에 비가역적으로 결합하여 비활성화함으로써 길항제 역할을 합니다. 이제 β-락타마제가 항생제의 β-락탐 고리를 방해하지 않으므로 항생제가 정상적으로 작동할 수 있습니다. 널리 사용되는 β-락타마제 억제제의 예로는 클라불란산과 설박탐이 있습니다.

페니실린 결합 단백질

페니실린 결합 단백질 (PBP ) 펩티도글리칸 층 형성을 담당하는 반응을 촉매합니다. 따라서 PBP를 억제하면 세균의 세포벽이 변형되거나 약화되어 궁극적으로 용해가 발생합니다. 펩티도글리칸에서 가교결합을 생성하는 효소인 DD-트랜스펩티다아제를 기억하세요. 이것이 하나의 PBP입니다.

PBP는 β-락탐 고리의 아미드 결합에서 페니실린에 결합하여 β-락타마제가 하는 것처럼 고리를 강제로 열 수 있습니다. 이러한 결합은 PBP를 비가역적으로 비활성화시키고 페니실린의 효과를 떨어뜨립니다. PBP를 발현하는 박테리아의 주목할만한 예는 메티실린 내성 황색포도상구균입니다. (MRSA), 여기서 메티실린은 페니실린의 한 형태입니다.

따라서 PBP는 항생제 내성을 해결하기 위해 노력하는 과학자들 사이에서 또 다른 연구 초점입니다. PBP를 극복하면 PBP가 펩티도글리칸을 합성하는 것을 방지하고 페니실린이 박테리아 세포를 공격하기 쉽게 만듭니다. 최근 연구에서는 PBP의 구조, 특히 그 안에 있는 아미노산을 수정하는 것이 페니실린이 PBP와 결합하는 방식에 어떻게 영향을 미치는지 탐구합니다. PBP가 페니실린의 β-락탐 고리에 결합할 수 없도록 변형되면 PBP는 페니실린의 항생제 기능을 방해하지 않습니다.

결론

알렉산더 플레밍(Alexander Fleming)의 예상치 못한 페니실린 발견은 미생물학 연구의 방향을 바꿔 놓았습니다. B-락탐 항생제는 β-락탐 고리를 사용하여 DD-트랜스펩티다제를 억제하고 박테리아 세포의 펩티도글리칸 기반 세포벽을 약화시킵니다. 페니실린에는 다양한 변형이 있으며 생합성과 반합성을 포함하여 페니실린을 생산하는 방법도 다양합니다.

β-락탐 항생제, 합성, 적용, 항생제 내성의 역할에 관한 역동적인 토론에 참여해 보세요.