고 처리량 스크리닝 (HTS) 및 조합 화학은 1990 년대 초에 R &D 생산성을 향상시키기 위해 도입되었으며, 이는 제약 산업에서 어려운 과제로 남아있었습니다. 화학적 화합물의 대규모 라이브러리는 생물학적 표적 패널에 대해 테스트되어 확인 된 생물학적 활성에 대해 검증 될 수 있고 다음 단계의 약물 발견 단계로 추가로 추가 된 일차 히트를 식별 할 수있다.
.HTS 히트의 많은 비율은 여러 가지 이유로 인해 초기 단계에서 생략됩니다. 반면에 그러한 문제를 다루기위한 조치가 제안되고 실행되었지만, 다중 분석법에서 시험을 받더라도 비활성 상태로 남아있는 화합물에 대해서는 조명이 거의 없었다.
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그들의 이정표 기여로, Novartis의 Wassermann과 동료들은이 주제를 방문하여 100 개 이상의 HTS 캠페인에서 광범위하게 테스트되었으며 단일 목표조차도 타격을 입지 않은 화합물을 언급하면서“Dark Chemical Matter”(DCM)라는 용어를 만들었습니다. 추가 분석에서 선택된 DCM 화합물을 분석하면, 이들은 확인 된 항진균 활성을 보여주는 매력적인 적중을 확인했으며, 이는 DCM이 전적으로 생물학적으로 생물학적으로 불활성이 아니라 선택적 활성을 입증 할 가능성이 있음을 시사한다. 따라서, DCM은 "고유 한 활동"및 "깨끗한 안전"프로파일로 인해 약물 발견을위한 귀중한 출발점으로 간주되었다. Boehringer의 Muegge &Mukherjee의 유사한 분석은 DCM 화합물이 때때로 귀중한 히트를 제공하므로 테스트되지 않은 화합물을 선호하여 스크리닝 라이브러리에서 제외되어서는 안된다고 결론 지었다.
.원래의 연구에서, DCM 화합물은 분자 특성 및 스캐 폴드 (화학 구조의 핵심)에 대한 활성 화합물과 비교되었고, 후자의 서브 세트에 화합물을 포함시키기위한 유일한 기준은 적어도 하나의 분석에서 활성 (지정된 임계 값에 기초 함)을 보여 주었다. 아마도, 대부분의 이러한 화합물은 하나 또는 두 개의 표적에 대해서만 활성화되는 것으로 입증 된 선택적 히트 일 수있다. 적어도 5 개의 분석 (상이한 생물학적 표적과 관련된)에서 활성화 된 활성 화합물 세트를 선택하는 것은 덜 무차별적인 DCM 화합물이 매우 무차별적인 것과 어떻게 다른지에 대한 비교를 제공했을 수있다.
Siramshetty와 Preissner에 따르면, DCM 화합물 및 약물의 화학 공간의 비교는 유망한 후보자가 될 DCM 화합물의 잠재력에 대한 대안적인 그림을 제공 할 것이다. 승인 된 약물의 16%와 천연 화합물의 3.5%가 DCM 화합물과 구조적으로 동일한 것으로 밝혀졌습니다. 또한, DCM 화합물 및 약물을 나타내는 분자 스캐 폴드의 비교는 약물에 존재하는 스캐 폴드의 25% 이상이 또한 DCM 화합물에 존재하는 것으로 나타 났으며, 이는 DCM 화합물의 구조에 약간의 변화가 유망한 납 화합물을 초래할 수 있음을 나타낸다.
.이것은 DCM 세트의 11,000 개 이상의 화합물이 112,000 개 이상의 활동 절벽 (화학 구조의 작은 변화로 생물학적 표적에 대한 활성의 큰 차이)을 형성하는 것으로 확인함으로써 확인되었다. 다시 말해, DCM 화합물은 생물학적 활성을 확립 한 몇 가지 구조적 유사체 (약물)를 보유한다. 이 라인을 따라, Jasial과 Bajorath의 최근 연구는 알려진 생물 활성화와 그에 따른 DCM 화합물에 대한 유도 된 표적 가설을 갖는 유사체를 체계적으로 검색하기 위해 광범위하게 분석 된 화합물들 사이에서 확인 된 DCM 화합물을 사용 하였다. 그러나, 이들은 변형 된 기준에 기초하여 DCM 화합물을 확인했다 :화합물은 적어도 100 개의 1 차 분석법에서 테스트되어야하며 1 차 및 확인 분석에서 활성을 입증하지 않았다.
.또한, DCM과 화학 공간을 공유하는 약물의 무차별성을 분석하면 DCM 화합물이 여러 표적에 대해 작용할 수있는 잠재력에 대한 간접적 인 전망을 제공 할 수 있습니다. DCM 유사 약물의 거의 22%가 나노 몰 농도에서 5 개 이상의 인간 표적에 대해 활성화되는 것으로 밝혀졌다. 덜 엄격한 기준을 적용하면,이 비율은 일반적인 스크리닝 농도 (1 ~ 10 마이크로 콜)보다 높은 농도에서 DCM 화합물을 테스트하는 제안과 동시에 41%로 증가했습니다.
다른 관점에서, DCM 화합물은 통증 기판 (HTS 출력에서 빈번한 타격기를 식별하기 위해 제안 된 일련의 하부 구조 경보 세트)을 포함하지 않을 것으로 예상되었지만, 최근의 연구는 3,570 개의 DCM 화합물에서 총 109 개의 통증 유형을 확인했다. 더욱이, 그의 의견으로는 Derek Lowe는 다음과 같이 말했습니다. 나는 의약 화학자가 그들을보고``당신은 무엇을 알고, 당신은 무엇을 100 개의 분석법을 통해 그 물건을 선별하고 결코 볼 수 없을 것입니다. ''라고 말합니다. 후속 연구에서 Wassermann과 동료들 (이번에 Merck에서)은 DCM 화합물에 대한 빛을 발산하기위한 탈막 전략을 개발했습니다.
이러한 발견은 DCM 화합물이 약물 발견의 매력적인 출발점이 될 수 있음을 재확인한다. 따라서, 100 가지 분석법에 따라 스크리닝 화합물의 진정한 잠재력을 판단하고 새로운 또는 테스트되지 않은 화합물에 유리하게 일관되게 비활성화 된 것들을 생략하는 것이 가장 좋은 방법이 아닐 수 있습니다.
이러한 결과는 약물을 Dark Chemical Matter의 공간에서 거주 가능한 행성으로 제목이라는 제목의 기사에 설명되어 있으며, 최근 Journal Drug Discovery에 발표되었습니다. 이 연구는 Vishal B. Siramshetty와 Carité - University Medicine Berlin, Berlin Free University 및 German Cancer Consortium의 Vishal B. Siramshetty와 Robert Preissner가 수행했습니다.
