작은 올챙이 배아는 콩처럼 보였다. 어느 날, 그것은 아직 마음조차 없었습니다. 흰색 코트와 장갑을 끼고있는 연구원은 머리가 형성되는 정확한 외과 적 절개를했습니다. 잠시 후, 뇌는 사라졌지 만 배아는 여전히 살아있었습니다.
간단한 절차로 Tufts University의 Allen Discoventy Center에서 신경 과학 박사후 DOC 인 Celia Herrera-Rincon은 마드리드 근처의 산에서 자란 스페인의 컨트리 하우스로 돌아 왔습니다. 그녀가 11 살 때, 숲속에서 개를 걷는 동안 그녀는 뱀을 발견했습니다. . 아름답지만 죽었습니다. "나는 머리 안에 무엇이 있는지보고 싶다는 것을 깨달았다"고 그녀는 회상했다. 그녀는 주방 나이프와 핀셋을 사용하여 첫 "실험실 테스트"를 수행했으며 그 이후로 뇌의 많은 모양과 진화 적 형태에 매료되었습니다. 그녀의 컬렉션은 이제 모든 종류의 생물로부터 약 1,000 개의 두뇌를 보유하고 있습니다.
그러나 이번에는 뇌 자체에 관심이 없었지만 아프리카의 발톱 개구리가 어떻게 하나없이 발전하는지에 관심이있었습니다. 그녀와 그녀의 감독자 인 소프트웨어 엔지니어 인 Michael Levin은 발달 생물 학자로 변신하고 있으며, 뇌와 신경계가 신흥 기관, 사지 및 기타 구조물의 모양과 정체성을 지시하는 패턴을 배치하는 데 중요한 역할을하는지 조사하고 있습니다.
.지난 65 년 동안, 발달 생물학의 초점은 생물학적 정보의 운반체로서 DNA에 있었다. 연구자들은 일반적으로 유전자 발현 패턴만으로도 배아 발달을 결정하기에 충분하다고 가정했습니다.
그러나 레빈에게는 그 설명이 만족스럽지 않습니다. “모양은 어디에서 왔습니까? 코끼리가 뱀과 다른 점은 무엇입니까?” 그는 물었다. DNA는 세포 내부에서 단백질을 만들 수 있지만 "게놈에는 해부학을 직접 지정하는 것이 없다"고 그는 말했다. 그는 제대로 발달하기 위해 조직은 배아의 다른 공급원에서 나와야하는 공간 신호가 필요하다고 주장합니다. 그와 그의 팀은 적어도 그 지침 중 일부가 전기라고 생각합니다.
최근 몇 년 동안, 올챙이 및 기타 간단한 생물을 통해 Levin의 실험실은 배아가 생체 전기 신호, 특히 기능적 기관이되기 훨씬 전에 젊은 뇌에서 나오는 신호에 의해 성형된다는 증거를 축적했습니다. 이러한 결과는 다른 유기체에서 복제 된 경우, 전기 현상의 역할과 발달의 신경계에 대한 이해를 바꿀 수 있으며, 아마도 생물학에서 더 널리 널리 사용됩니다.
.시스템 생물학 연구소의 분자 생물 학자 인 수이 후앙 (Sui Huang)은“레빈의 연구 결과는이 분야에서 엄격한 정통성을 흔들 것”이라고 말했다. Levin의 작업이 유지된다면 Huang은“많은 발달 생물 학자들은 신체 계획의 구성이 세포의 국소 규제 때문이 아니라 뇌에 의해 중앙에 조율된다는 것을 알게되어 기절 할 것이라고 생각합니다.”
.개발에 생체 전기적 영향
스페인의 신경 과학자와 노벨상 수상자 산티아고 라몬 y Cajal은 한때 뇌와 뉴런이라고 불렀습니다. 뇌는 정보 처리, 메모리, 의사 결정 및 행동, 전기 수치를 모든 활동의 성능을 발휘하는 센터입니다.
그러나 생체 전기 신호를 사용하는 것은 뇌만이 아닙니다. 모든 세포막은 이온 채널, 하전 된 분자 또는 이온의 경로로서 작용하는 단백질 기공을 내장된다. 세포 내부와 외부의 이온 수의 차이는 전기 구배를 초래합니다. 이온 채널을 열거 나 차단 하여이 잠재력을 변경하면 주변의 셀에서 전달 된 신호를 변경합니다. 뉴런은 이것도하지만 더 빠르지 만 더 빠릅니다. 그들 사이에서 의사 소통하기 위해, 그들은 전압 스파이크에 반응하여 시냅스에서 방출되는 신경 전달 물질이라고 불리는 분자를 사용하고, 축삭을 따라 장거리 전기 펄스를 보냅니다.
레빈은 1980 년대 중반부터 보스턴 근처 교외의 고등학생이었던 1980 년대 중반부터 신경계의 해킹 네트워크에 대해 생각해 보았습니다. 어느 날, 엑스포 86에서 아버지와 함께 밴쿠버에서 작은 서점을 탐색하면서 그는 The Body Electric, 라는 책을 발견했습니다. Robert O. Becker와 Gary Selden. 그는 과학자들이 1780 년대에 Luigi Galvani가 자신이“동물 전기”라고 불리는 것에 의해 신경이 생성된다는 것을 발견 한 이래로 수세기 동안 생체 전기를 조사하고 있음을 알게되었습니다.
.그러나 레빈 이이 주제에 대해 계속해서 읽었을 때, 뇌는 정보 처리를 위해 전기를 사용하더라도 신체의 발달에 대한 정보를 전달할 때 생체 전기의 역할을 심각하게 조사하는 것 같지 않다는 것을 깨달았습니다. 우리가“조직이 정보를 처리하는 방법과 신경계와 뇌를 진화시키기 전에 어떤 조직이 '생각했던 조직'”을 이해할 수 있다면 시원하지 않겠다고 생각했습니다.
그는 더 깊이 파기 시작했고 하버드 대학교에서 형태 형성에서 생물학 박사 학위를 받기 시작했습니다. 그는 신경의 행동 잠재력을 발견 한 19 세기 독일 의사 인 Emil du Bois-Reymond와 같은 과학자들의 전통에서 일했습니다. 1930 년대와 40 년대에 미국 생물 학자 Harold Burr와 Elmer Lund는 배아 발달 동안 다양한 유기체의 전기 특성을 측정했으며 생물 전기와 동물의 모양 사이의 연결을 연구했습니다. 그들은 링크를 증명할 수 없었지만 올바른 방향으로 움직이고 있다고 Levin은 말했다.
유전자가 최고를 통치하기 전에
Burr and Lund의 연구는 배아에 대한 광범위한 관심시기에 발생했습니다. 수수께끼의 크래킹으로 유명한 영어 수학자 Alan Turing조차도 배아에 매료되었습니다. 1952 년에 그는 색소 반점 및 얼룩말 줄무늬와 같은 신체 패턴이 확산 물질의 화학적 반응에서 발생한다고 제안하는 논문을 발표했다.
그러나 모르소겐과 생체 전기와 같은 유기적 인 설명은 오랫동안 각광을받지 못했습니다. 1953 년 제임스 왓슨 (James Watson)과 프랜시스 크릭 (Francis Crick)은 DNA의 이중 헬리컬 구조를 발표했으며, 수십 년 동안“발달 생물학의 초점은 생물학적 정보의 운반체로서 DNA에 중점을두고 있었으며, 세포는 자신의 내부 유전자 프로그램을 따르겠다고 생각했다.
이론적 근거는 Pulse Biosciences의 최고 과학 책임자 인 Richard Nuccitelli에 따르면 캘리포니아 대학의 Davis 대학의 분자 생물학 교수에 따르면 DNA는“DNA가 상속 된 것이기 때문에 유전자에 저장된 정보는 개발에 필요한 모든 것을 명시해야한다”고 말했다. 조직은 인접한 조직에 의해 국소 수준에서 발달하는 방법을 들었으며, 생각을했으며, 각 지역은 세포의 게놈의 정보에서 패턴을 패턴합니다.
.이 견해의 극단적 인 형태는“ '유전자에있다'또는 DNA에“모든 것을 설명하는 것”이며,이 추세는 점점 더 강력하고 저렴한 DNA 시퀀싱 기술에 의해 강화되었습니다. "그러나 우리는 확대해야합니다. 분자 생물학이 우리의 근시 터널 시력을 부과하기 전에 생물 학자들은 유기체 수준의 원칙에 훨씬 더 개방적이었습니다."
.Herrera-Rincon과 다른 사람들에 따르면 조수는 이제 돌고있는 것 같습니다. 그녀는“게놈을 생물학적 정보의 유일한 원천으로 간주하는 것은 너무 단순하다”고 말했다. 예를 들어, 연구자들은 신경계에서 발달 정보의 원천으로서 모퍼겐을 계속 연구하고 있습니다. 지난 11 월, 생물학, 물리학 및 컴퓨팅 중첩이 겹치는 지역에서 일하는 독립 과학자 인 Levin과 Chris Fields는 세포의 세포질, 세포 골격 및 내부 및 외부 막 모두를 인코딩하고 DNA와 함께 DNA와 함께 유전체 시스템으로 작용한다고 주장하는 논문을 발표했습니다.
그리고 결정적으로, 생체 전기도도 컴백을 만들었습니다. 1980 년대와 90 년대에 Nuccitelli는 해양 생물학적 실험실의 Lionel Jaffe와 함께 Aberdeen 대학의 Colin McCaig 및 기타 전기장을 사용하여 많은 세포가 생물 전기 신호에 민감하다는 것을 보여주고 전기가 비 재생 종에서 조항을 유도 할 수 있음을 보여줍니다.
일본 국제 보건 복지 대학의 마사우키 야마시 타 (Masayuki Yamashita)에 따르면, 많은 연구자들은 뉴런뿐만 아니라 모든 살아있는 세포가 세포막에 전기 잠재력을 생성한다는 것을 잊어 버렸다. "이 전기 신호는 형태 형성 및 재생 중에 세포 행동을 조정하는 세포 간 통신을위한 환경 신호로 작용한다"고 그는 말했다.
그러나이 생체 전기 신호가 왜 또는 어떻게 작동했는지 확실하지 않은 사람은 아무도 없었으며, 대부분 정보의 흐름이 매우 국소 적이라고 믿고 있다고 Levin은 말했다. "초기 실험에서 전기가 적용되는 것은 세포의 무언가와 직접 상호 작용하여 반응을 유발한다"고 그는 말했다. 그러나 그것이 상호 작용했던 것과 반응이 어떻게 시작되었는지는 미스터리였습니다.
그것이 레빈과 그의 동료들이 세포의 휴식 잠재력에 땜질을 시작하도록 이끌었습니다. 플랫 벌레에서 세포의 전압을 변경함으로써, 지난 몇 년 동안 그들은 두 개의 머리 또는 예기치 않은 장소의 꼬리로 벌레를 생산했습니다. 올챙이에서, 그들은 전체 기관 수준에서 큰 세포 그룹의 정체성을 다시 프로그래밍하여 여분의 다리를 가진 개구리를 만들고 장 조직을 눈으로 바꾸는 것입니다.
그리고 뇌와 신경계가 눈에 띄게 활성으로 전기적으로 활성화되어 있기 때문에 연구자들은 발달에 영향을 미치는 생체 전기 정보의 장거리 패턴에 대한 관여를 조사하기 시작했습니다. 2015 년, Levin, 그의 박사후 Vaibhav Pai 및 기타 공동 작업자들은 실험적으로 몸의 생체 전기 신호가 가장 초기 단계에서 뇌의 발달과 패턴을 형성한다는 것을 보여주었습니다. 장의 머리에서 멀리 떨어진 올챙이의 세포에서 휴식 전위를 바꾸어 뇌 발달을위한 신체의 "청사진"을 방해하는 것처럼 보였다. 그 결과 올챙이의 두뇌는 작거나 심지어 존재하지 않았으며 뇌 조직이 자라지 않아야했습니다.
레빈은“우리의 작업에서 우리는 우리가 수정 한 내용을 알고있다 - 우리는 그것이 반응을 유발하는 방법을 알고있다”고 Levin은 말했다. 오른쪽 전위는 신경 전달 물질이 막의 전압 구동 게이트 (운송업자)에 들어오고 나갈 수 있도록합니다. 일단 들어가면, 그들은 특정 수용체를 유발하고 추가 세포 활성을 시작할 수있어 연구원들이 전체 기관의 수준에서 동일성을 재 프로그래밍 할 수 있습니다.
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이 연구는 또한 생체 전기가 신경 전달 물질 세로토닌에 의해 중재 된 장거리에서 작동한다는 것을 보여 주었다. (나중에 실험은 신경 전달 물질 부티레이트도 연루시켰다.) 연구자들은 뇌 근처의 세포 전압을 변경하여 시작했지만, 더 멀리 떨어져 나갔다. "우리는 거리의 세포가 뇌 발달에도 중요하다는 것을 보여주었습니다."
그런 다음 레빈과 그의 동료들은 실험을 뒤집기로 결정했습니다. 뇌가 전체 청사진이 아니라면 신체의 나머지 부분에 대한 적어도 일부 패터닝 정보를 유지할 수있을 것입니다. Levin은 신체가 신체 발달의 초기 단계 에서이 정보를 전기적으로 전파 할 수 있습니까? 그는 Herrera-Rincon을 초대하여 메스를 준비했습니다.
누락 된 뇌를위한 구성
Herrera-Rincon의 Brainless Xenopus Laevis 올가미는 성장했지만 며칠 만에 그들은 뇌 근처뿐만 아니라 꼬리의 끝만큼 멀리 떨어진 특징적인 결함을 개발했습니다. 그들의 근육 섬유는 또한 짧았고 신경계, 특히 말초 신경은 혼란 적으로 자랐습니다. 운동을 손상시키는 신경계 이상이 발달하는 신체에 영향을 줄 수 있다는 것은 놀라운 일이 아닙니다. 그러나 레빈에 따르면, 실험에서 볼 수있는 변화는 뇌가 신경계가 완전히 발달하기 전에 신체의 발달을 잘 형성하는 데 도움이되고, 어떤 움직임이 시작되기 오래 전에.
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남부 캘리포니아 대학교의 신경 과학자 인 길 카발 호 (Gil Carvalho)는 이러한 결함이 올챙이 발달 초기에 볼 수 있다고 말했다. "신경계와 신체 사이의 강렬한 대화는 물론 개발 후 매우 두드러지게 보는 것"이라고 그는 말했다. 그러나 새로운 데이터는“이 크로스 토크가 처음부터 시작됨을 보여줍니다. 그것은 우리가 아는 것처럼 대부분의 척추 동물 생활의 중심이되는 뇌-신체 대화의 시작에 대한 창입니다.” 결과는 또한 이들 신경 전달 물질이 멀리서 작용할 수있는 가능성을 높이고, 세포 외 공간을 통해 확산 시키거나, 세포의 전압 변화에 의해 트리거 된 후
.Herrera-Rincon과 나머지 팀은 그곳에서 멈추지 않았습니다. 그들은 생체 전기를 사용하여 뇌의 효과를 모방함으로써 이러한 결함에서 발달하는 신체를 "구출"할 수 있는지 여부를보고 싶었습니다. 그들은 다양한 세포에서 다르게 작용하지만 휴식 전위에 민감한 HCN2라는 특정 이온 채널을 발현하기로 결정했습니다. 레빈은 이온 채널의 효과를 광기 편집 소프트웨어의 선명한 필터에 비유합니다.“올바른 경계를 유지하는 데 도움이되는 인접한 조직 간의 전압 차이를 강화할 수 있습니다. 그것은 조직이 갈 곳에 대한 올바른 경계를 설정하기 위해 배아의 능력을 실제로 강화시킵니다.”
.배아를 표현하게하기 위해, 연구자들은 수정 후 몇 시간 만에 HCN2에 대한 메신저 RNA를 일부 개구리 계란 세포에 주사했습니다. 하루 후 그들은 배아의 뇌를 제거했고, 다음 며칠 동안 배아의 세포는 막에서 HCN2로부터 새로운 전기 활성을 얻었습니다.
.과학자들은이 절차가 대부분의 일반적인 결함에서 뇌가없는 올챙이를 구출했다는 것을 발견했습니다. HCN2 때문에 마치 뇌가 여전히 존재하는 것처럼 신체가 정상적으로 발달하는 방법을 알려주었습니다. 레빈은 놀랍습니다.“이 채널의 매우 간단한 표현에서 얼마나 많은 구조를 얻을 수 있는지 확인하기 위해서는 놀랍습니다. 그는 또한 뇌가 생체 전기 신호를 통해 배아의 발달을 통제한다는 첫 번째 명확한 증거라고 덧붙였다.
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Levin의 이전 생체 전기 및 재생 실험과 마찬가지로 많은 생물 학자와 신경 과학자들은 그 결과를“상쾌한”과“소설”이라고 불렀습니다. Huang은“이 일이 일반적인 길을 벗어나기 때문에 이것이 실제로 한 걸음 앞으로 나아갈 수 없다고 말할 수는 없다”고 말했다. 그러나 올챙이의 두뇌에 대한 단일 실험으로는 충분하지 않다고 덧붙였다. 그는 포유 동물을 포함한 다른 유기체에서 실험을 반복하는 것이 중요하다. 그럼에도 불구하고 결과는“완전히 새로운 조사 영역과 새로운 사고 방식”이라고 말했다.
레빈의 연구에 따르면 신경계가 이전에 생각했던 것보다 유기체가 자신을 구축하는 방법에 훨씬 더 중요한 역할을한다고 밝혔다. 초기의 실험 및 임상 증거에도 불구하고,“이 논문은 이것이 배아 발달에서도 발생한다는 것을 설득력있게 입증 한 첫 번째 논문입니다.”
.Institut de Biologie de Valrose CNRS의 Olivier Soriani는“Mike 's Lab의 결과는 중추 신경계의 전기 신호가 초기 발달을 형성 함을 입증함으로써 국경을 폐지합니다. "생체 전기 활동은 이제 새로운 유형의 입력 인코딩 장기 패터닝으로 간주 될 수있어 중추 신경계의 넓은 범위 제어를 가능하게합니다."
.Carvalho는 작업이 발달 기형 및 선천적 결함의 치료 및 예방에 명백한 영향을 미친다는 것을 관찰했다. 특히 단일 신경 전달 물질의 기능을 방해하는 것이 발달 문제를 예방하기에 충분할 수 있기 때문이다. "이것은 이러한 결함에 대한 치료 적 접근이 적어도 경우에 따라 예상보다 간단 할 수 있음을 나타냅니다."
레빈은 미래에 여러 세포 신호 이벤트를 미세 관리 할 필요가 없다고 추측한다. 대신, 우리는 세포가 서로 전기적으로 통신하는 방법을 조작하고 다양한 문제를 해결할 수 있습니다.
최근의 또 다른 실험은 발전하는 뇌의 생체 전기 신호가 얼마나 중요한지를 암시했습니다. Herrera-Rincon은 일반적으로 무해한 공통 약물에서 개구리 배아를 담그고 뇌를 제거했습니다. 약물이없는 뇌가없는 배아는 비뚤어진 꼬리 및 척수와 같은 심각한 선천적 결함을 일으켰습니다. 레빈에 따르면, 이러한 결과는 뇌가 위험한 테라토겐 (선천적 결함을 유발하는 화합물) 일 수있는 약물로 발달하는 신체를 보호한다는 것을 보여준다. 레빈은“테라 토겐에 대한 사고의 패러다임은 각 화학 물질이 테라겐이거나 그렇지 않다는 것이었다”고 말했다. "이제 우리는 이것이 뇌가 어떻게 작동하는지에 달려 있음을 알고 있습니다."
이 발견은 인상적이지만 많은 질문은 여전히 남아 있다고 하버드의 생물 물리학자인 아담 코헨 (Adam Cohen)은 박테리아에서 생물 전기 신호를 연구했다. "뇌가 정상적인 조건에서 발달 패턴 화에 영향을 미치는 것은 여전히 확실하지 않습니다. 즉, 뇌가 손상되지 않은 경우를 의미합니다." 이러한 답변을 얻으려면 연구원들은보다 목표로하는 실험을 설계해야합니다. 예를 들어, 그들은 뇌의 특정 뉴런을 침묵 시키거나 발달하는 동안 특정 신경 전달 물질의 방출을 차단할 수 있습니다.
레빈의 작업은 인정을 받고 있지만 개발에 전기를 강조하는 것은 보편적으로 받아 들여지는 것과는 거리가 멀다. Zhao는 후성 유전학과 생체 전기성이 중요하지만 다른 생물학 층도 중요하다고 말했다. "그들은 우리가 보는 생물학을 생산하기 위해 함께 노력합니다." 그는 패러다임을 바꾸려면 더 많은 증거가 필요하다고 덧붙였다. “우리는이 생체 전기 분야에서 놀라운 결과를 보았지만 기본 메커니즘은 아직 완전히 이해되지 않았습니다. 나는 우리가 아직 거기에 있다고 생각하지 않습니다.”
그러나 Nuccitelli는 많은 생물 학자들에게 Levin은 무언가를하고 있다고 말합니다. 예를 들어, 그는 국소 조직을 통해 이온 플럭스를 변경함으로써 단순히 올챙이에서 잘못 배치 된 눈의 성장을 유도하는 데있어 레빈의 성공은“패턴 형성을 제어하기위한 생물 물리학의 힘에 대한 놀라운 데모”라고 말했다. 과학 문헌에서 레빈의 300 개가 넘는 논문 (거의 8,000 개 기사에서 10,000 번 이상)이“그의 작품이 변화를 가져 오는 훌륭한 지표”의 풍부한 인용
인디애나 대학교-푸르 디 대학교 인디애나 폴리스 (Indiana University-Purdue University Indianapolis)의 발달 생물 학자이자 학장 명예 인 데이비드 스토 쿰 (David Stocum)은 시간의 통과와 다른 사람들의 노력이 그의 대의에 도움이 될 것이라고 제안했다. “제 생각에, 그의 아이디어는 결국 옳고 일반적으로 발달 생물학의 틀의 중요한 부분으로 인정 될 것입니다.”
.Herrera-Rincon은“우리는 원칙의 증거를 보여주었습니다. "이제 우리는 기본 메커니즘, 특히 의미를 이해하기 위해 노력하고 있습니다. 뇌 별 정보의 정보 내용은 무엇이며, 얼마나 많은 형태 형성 지침을 제공합니까?" 그녀는 메스를 씻어 내고 장갑과 실험실 코트를 벗었다. “저는 마음에 백만 개의 실험이 있습니다.”
