스웨덴의 Lund University의 Emma Hammarlund가 처음으로 그녀의 연구에 도움을 청하기 위해 동료 Sven Påhlman에게 연락했을 때, 그는 회의적이었습니다. 그는 많은 통찰력을 가지고있었습니다. 그는 결국 종양 생물 학자였으며, 그녀는 지질 학자였으며 살아있는 유기체와 환경 사이의 상호 작용을 연구 한 사람이었습니다. Påhlman은 그의 작품이 50 억 년 전 지구의 진화 환경을 영원히 변화시킨 동물 생활의 빠른 확산과 다양 화에 대한 답변을 찾는 방법을 어떻게 알 수 없었습니다.
그러나 Påhlman의 초기 예약에도 불구하고,이 쌍은 지난 4 년 동안 협력하여 자연 생태학 및 진화 에 출판 된 새로운 학제 간 가설을 제시했습니다. 올해 초, 동물들이 장면에 터치는 데 왜 그렇게 오래 걸리는지 설명합니다.
45 억 년의 역사의 대부분에서 지구는 생명을 유지해 왔지만 그 삶은 박테리아, 플랑크톤, 조류와 같은 미생물 유기체로 제한되었습니다. 약 5 억 5 천만 년 전까지는 더 크고 더 복잡한 종들이 바다를 지배하기 시작했지만, 수천만 년 만에 (진화 시대의 척도) 지구는 모든 종류의 동물로 가득 차있었습니다. 그 시대의 화석 기록은 거의 모든 현대 동물 혈통의 시작을 보여줍니다. 껍질을 가진 동물, 가시가있는 동물, 수영을하는 동물 및 동물, 사냥 할 수있는 동물과 포식자로부터 자신을 방어 할 수있는 동물.
많은 생물 학자들과 마찬가지로, Hammarlund는 왜 복잡한 동물이 등장하는 데 왜 그렇게 오래 걸렸는 지 궁금해했습니다. 이 뜨거운 논쟁의 여지가있는 질문에 대한 주요 이론 중 하나는 그 당시 대기 산소가 급격히 증가하면 캄브리아기 폭발로 알려진 것을 촉발 시켰습니다. 이전에 산소가 부족했을 때, 바다의 단순한 동물은 그것에 의존하지 않은 혐기성 대사를 가졌으며, 심지어 독성이 아닌 경우 산소가 문제가되는 것을 발견했습니다. 그러나 호기성 호흡으로 이동함으로써, 동물이 호흡주기 당 세포가 생산할 수있는 에너지의 양이 거의 2 배 증가했기 때문에 동물성 대사 이점을 얻었습니다. 그 여분의 에너지는 캄브리아기 시대에 목격 된 더 큰 복잡성을 강화했을 수 있습니다. 바이오 매스 증가, 세포 시스템의 개선, 더 복잡한 신체 구조, 에너지 집약적 운동 및 포식 능력
Riverside의 대학원생 인 Charles Diamond는“동물 왕국에 대한 이야기는 산소를 이용하는 동시에 산소를 이용하는 것을 배우는 동시에 산소를 이용하는 법을 배우고있다”고 말했다.
산소, 종양 및 줄기 세포
대기 산소가 크게 증가하면 캄브리아기 폭발이 발생했을 때 많은 과학자들이 새로운 유전자 능력의 출현 또는 생태 학적 상호 작용의 주요 변화에 대한 대체 이론에 더 많은 체중을 주어 새로운 형태를 발전 시켰습니다. 그럼에도 불구하고, 그 시대의 동물은 산소의 풍부함을 다루기 위해 생리 학적 혁신을 개발해야했을 것입니다.
Hammarlund는 그들이 어떻게했는지, 그리고 그러한 변화가 어떻게 동물의 형태 학적 자유를 잠금 해제했는지에 대해 직감을 가졌습니다. 그것을 증명하기 위해, 그녀는 Påhlman의 도움이 필요했습니다. 특히, 그녀는 줄기 세포와 암에 대한 지식이 필요했습니다.
이들의 가설은 미분화 세포를 유지하는 능력의 진화 (세포가 더 높은 수준의 산소에 노출 된 경우에도 동물이 조직 성장 및 복구를 위해 줄기 세포의 스톡을 유지할 수있게한다는 것이다. 그 용량은 동물이 더 복잡해지고 다각화 될 수있게 해주었습니다.
줄기 세포는 건강한 조직을 구성하는 다른 세포 유형을 일으키는 "다 능성"능력을 가지고 있습니다. 평생 동안 그들은 조직의 재생 및 복구에 중요한 역할을합니다. 과학자들은 다른 세포가 다른 세포가 할 수 없을 때 줄기 세포가 다 능성, 미분화 상태를 유지할 수있게하는 것을 찾으려고 노력하고 있습니다.
.연구자들이 산소라고 확인한 한 가지 요소는 다음과 같습니다. 세포는 줄기 상태에 남아 있도록 낮은 산소 수준이 필요합니다. 실험은 줄기 세포를 더 많은 양의 산소에 노출 시키면 일반적으로 갑자기 차별화 될 수 있습니다. 이 관찰은 왜 줄기 세포가 종종 산소 수준이 상대적으로 낮은 골수와 같은 신체의 영역에서 격리되는지를 설명합니다.
그러나이 규칙에는 예외가 있습니다. 줄기 세포는 망막과 피부와 같은 산소가 풍부한 틈새에도 있습니다. 암에는 줄기 세포가있어 종양의 형성과 성장을 유도하는 데 도움이되며, 그 세포는 산소에 직면 할 때 탄력적입니다. Påhlman과 Hammarlund는 산소에도 불구하고 우리 몸과 악성 종양이 줄기 세포를 어떻게 보존하는지 결정할 수 있다면, 초기 동물이 수백만 년 전에 자신의 산소 문제를 어떻게 해결했는지 설명 할 수 있다고 생각했습니다.
.그래서 그들은 저산소증-유도 성 인자 (HIF)라는 단백질 패밀리에 초점을 맞추 었으며, 그 중에서도 단백질 HIF-2α. 그것의 활성은 신장의 암과 교감 신경계 (påhlman이 연구하는 신경 모세포종 포함)에 크게 관련이있다.
HIF는 세포가 다른 산소 조건에 어떻게 반응하는지 조절하는 데 도움이됩니다. 산소가 낮을 때, 세포는 HIF를 활성화하여 신진 대사를 호기성에서 혐기성으로 이동시키고 세포를 살아있는 다른 과정을 시작합니다. 산소가 높으면 HIF가 더 이상 필요하지 않아 분해됩니다. 그러나 Påhlman에 따르면 HIF-2α는 산소화 중에도 일부 종양에서도 활성으로 유지되며 세포가 저산소 상태가 아닌 것처럼 작용하는 데 도움이됩니다. 그는 신경 아세포종 세포를 섭취한다고 그는 말했다.
Hammarlund와 Påhlman은 도약을했습니다. 그들은 HIF-2α가 정상적인 동물 조직에서 유사하게 기능한다고 주장했습니다. 그들은 피부와 교감 신경계에서 이것에 대한 예비 증거를 보았지만 (후자의 단백질을 노크하는 것은 그 발달을 방해합니다), 아이디어를 확인하기 위해 추가 실험이 필요합니다.
.형태의 새로운 자유
다음 Hammarlund는 HIF가 캄브리아기 폭발의 진화론적인 이야기에 어떻게 영향을 미쳤는지 풀기 시작했습니다. HIF가 아직 진화하지 않은 고대 동물 세포의 덩어리를 상상해보십시오. Blob 내에서 산소의 분포는 줄기 세포가 Blob의 중심에서만 숨길 수 있고 산소에서 안전하게 멀어 질 수 있다고 지시했을 것입니다. 유기체 환경의 산소가 안정적으로 유지되는 한 모든 것이 잘 될 것입니다. 그러나 다세포 덩어리 주변의 산소 수준의 변화는 산소 구배도 변화시킬 것입니다.
Hammarlund는 그녀와 Påhlman이 먼저 진화했을“조상 HIF 형태”와 유사한 것으로 묘사 한 척추 동물의 분자 인 HIF-1α를 고려했습니다. 그녀는 세포가“저 산소 소비 모드를 입력하거나 빠져 나갈 수 있도록”대사 스위치로 작동한다고 그녀는 말했다.
Hammarlund는“유기체는 줄기 세포를 더 잘 관리하기 시작할 수 있습니다. 그들의 조직은 산소에 부과 된 제약 조건이 적으므로 더 다양한 구조에서 자라는 더 다양한 세포로 만들어 질 수 있습니다. 또한 동물은 다양한 산소 수준으로 더 많은 서식지를 채우기 시작할 수 있습니다. Hammarlund는 캄브리아기의 시작시 사라진 에디 아카 란 생물 이이 능력이 부족하여 산소 농도가 더 안정적이기 때문에 바다의 깊은 부분에 살았는지 궁금합니다.
HIF-2α가 그림에 들어갔을 때, 조직은 조직이 환경에 관계없이 저산소 인 것처럼 행동 할 수 있기 때문에 척추 동물에게 훨씬 더 큰 유연성을 부여했을 것입니다. 이것은 파괴적인 산소 노출에 관계없이 다양하고 고도로 전문화 된 세포로부터 복잡한 기관을 형성 할 수있게했을 것이다. “HIF-2α는 유지를위한 더 나은 도구였습니다. . . 저산소 반응의 주머니”라고 Hammarlund는 말했습니다. 줄기 세포는 나머지 조직 전체의 산소 구배로부터 완전히 분리 된 영역에 살 수 있습니다.
Hammarlund는 그녀의 이론에 대한 지원으로 동물의 HIF의 진화 역사를 지적합니다. HIF는 동물에서 진화했으며 거의 모든 동물 종에서 발견 될 수 있습니다. 한편, HIF-2α는 척추 동물에 고유합니다. 그녀는“생각할 때 의미가있다”고 말했다. “척추 동물은 무척추 동물보다 더 크고 수명이 길다. 그들은 산소화 된 환경에서 조직을 유지하는 것이 좋습니다.”
대조적으로, 그녀는 곤충과 같은 많은 무척추 동물이 대부분의 삶을 산소가 낮은 조건에서 살고있는 유충으로 보내며 척추 동물처럼 조직을 재생할 수 없다고 말했다. Hammarlund는 무척추 동물이 재생을 위해 성인 조직에서 생존 줄기 세포를 유지하는 데 척추 동물만큼 좋지 않을 수 있다고 생각합니다.
요컨대, HIF 단백질의 발달은“금광에 도달하기위한 적절한 열쇠”를 제시했다고 Hammarlund는 말했다. HIF와 HIF-2α가 등장하기 전까지는 동물이 더 많은 대사 에너지를 위해 산소를 사용할 수 있고, 더 정교한 조직을 만들고, 산소 손상에 더 잘 대처할 수있었습니다. "HIF는 아마도 유일한 열쇠는 아니지만 지금은 우리가 알고있는 것입니다."라고 그녀는 말했습니다.
그녀와 Påhlman은 다른 메커니즘을 밝히기를 희망하지만, 먼저 그들은 HIF 가설의 필수 구성 요소를 테스트해야합니다. 주로 저산소증 반응이 정상 조직에서 줄기 세포를 유지하기 위해 구체적으로 촉발된다는 생각
.척추 동물이 지불하는 가격
옥스포드 대학교의 저산소증을 전문으로하는 암 연구원 인 Tammie Bishop은 의심의 여지가 있습니다. 과학자들은 아직 실험실 외부의 산소가 풍부한 (옥시) 조직에서 HIF-2α가 고도로 발현되는 것을 보지 못했다고 그녀는 말했다. 또한, 단백질이 생쥐에서 유 전적으로 녹아웃되었을 때, 그들은 건강 문제를 경험했지만 줄기 세포의 질이 손상 될 경우 예상되는 정도는 아닙니다. 스웨덴의 Karolinska Institute의 생물 학자 인 랜달 존슨 (Randall Johnson)은 종양에서의 HIF-2α의 활동이 정상 조직에서 일어나는 일에 해당 할 것이라는 Hammarlund의 가정에 문제가 있다는 데 동의했다. "그러나 나는 그들이 중요하고 새로운 연결을 만들려고 노력하는 정신으로 이러한 점프를 만드는 것이 완벽하게 합리적이라고 생각합니다."
Påhlman과 Hammarlund는 HIF-2α와 종양 형성 사이의 연관성이 줄기 세포 상태를 유지하는 데있어서 단백질의 진화 역할에 뿌리를두고 있다고 생각합니다. Hammarlund는“암은 무척추 동물보다 암을 자주 발생하는 가격 척추 동물 일 것입니다.
Påhlman은 동의했다. "나는 항상 종양이 아무것도 발명하지 않는다고 주장한다"고 그는 말했다. "그들은 단지 정상적인 생물학적 경로와 기능을 납치하고 성장과 생존을 촉진하는 모든 것에 연결됩니다." 임상 시험은 현재 HIF-2α 억제가 특정 암 치료에 효과적 일 수 있는지 여부를 테스트하고 있습니다.
암이 HIF-2α의 원래 목적을 현대적인 시연은 아닙니다. 예를 들어 티베트 고원에서 매우 높은 고도에 사는 사람들은 HIF-2α를 암호화하는 유전자에 돌연변이를 가지고 있으며, 단백질이 덜 효과적으로 기능하게합니다. 이 돌연변이는 또한 고도 질병, 뇌졸중 위험 증가 및 임신 합병증을 포함하여 산소 수준이 낮은 산소 수준에서의 생활의 다른 해로운 건강 영향으로부터 티베트인을 보호합니다. Hammarlund는“산소 수준이 항상 고갈 된 높은 고도에서 HIF-2α 표현형이 덜 필요한지 궁금하다”고 말했다.
현재 Hammarlund와 Påhlman의 아이디어는 실험적 증거로 입증되어야합니다. 그리고 캄브리아기 폭발에 대한 더 넓은 신비와 묶으려면, 연구자들은 대기 산소의 변화가 HIF의 발달을 이끌어 냈는지 여부와 그렇다면 어느 정도까지 결정해야 할 것입니다. 확실히 미묘한 관계입니다. Georgia Institute of Technology의 지구 학자 인 Christopher Reinhard는“저산소증과 줄기 사이의 연관성에 대한이 아이디어는 산소와 세포 생물학 사이의 미묘한 상호 작용으로 보이는 것을 보는 새로운 방법입니다. "산소 수준이 얼마나 중요한지, 왜 중요한지에 대해 우리가 어떻게 상상하는지에 중요 할 수 있습니다."
.수정 :이 기사는 3 월 12 일에 업데이트되었습니다. 원본 텍스트는 Hammarlund 이외의 연구자들이 Ediacaran 동물 군의 줄기를 조사하고 있다고 언급했습니다. 그렇지 않습니다. HIF가 동물에서 진화했지만 첫 번째 동물과 함께 나타나지 않았 음을 명확히하기 위해 문장이 바뀌 었습니다. 고지대 티베트 인구의 돌연변이는 일반적으로 HIF에 대한 것이 아니라 HIF-2α의 유전자에 특이적인 것으로 문장이 수정되었다. .
