점점 더 많은 연구 결과에 따르면 에너지와 건축 자재를 제공하는 화학 반응인 세포 대사가 생명의 첫 번째 단계에서 중요하면서도 간과되는 역할을 한다는 사실이 밝혀졌습니다.
소개
우리 각자는 하나의 세포로 삶을 시작합니다. 복잡한 다세포 존재로 발전하려면 해당 세포는 분열해야 하고, 그 세포는 계속해서 분열해야 합니다. 그런 다음 이 줄기 세포는 우리 몸에서 다른 운명을 가진 다양한 유형으로 전문화되기 시작합니다. 첫 주에 우리 세포는 첫 번째 전환점에 도달합니다. 즉, 태반이나 배아가 되어야 합니다. 그런 다음 발달 중인 배아에서 세포는 외배엽, 중배엽, 내배엽의 세 가지 주요 층을 형성하며 시간이 지나면서 피부, 뉴런, 심장, 내장 등이 됩니다.
세포의 운명, 즉 어떤 유형의 특수 세포가 될지에 대한 이러한 결정은 배아 발달 전반에 걸쳐 단계적으로 발생합니다. 각 세포 유형에는 유전자 활동의 특징적인 패턴이 있기 때문에 과학자들은 세포가 내리는 결정이 유전자, 즉 서로를 켜고 끄는 유전자 네트워크에 의해 결정되며 올바른 순서로 올바른 유형의 세포를 형성하는 연쇄 작용을 시작한다고 가정했습니다.
그러나 유전자가 전부는 아닙니다. 새로운 연구에 따르면 세포 대사(성장을 위한 에너지와 물질을 제공하는 세포 내 화학 반응)가 세포의 운명을 결정하는 데 있어 중요하면서도 과소평가되는 역할을 하는 정도가 밝혀졌습니다.
코펜하겐 대학의 발달 생물학자인 Jan Żylicz는 “대사는 줄기 세포, 특히 배아 줄기 세포의 단순한 관리 이상의 것입니다. “의사결정 과정을 규제하는 중요한 경로입니다.”
활발한 생화학적 활동 과정에서 세포는 에너지를 생산할 뿐만 아니라 대사산물, 즉 아미노산, 뉴클레오티드, 탄수화물, 지질과 같은 분자 생물학적 구성 요소를 합성합니다. 지난 10~20년 동안 세포 내 대사산물을 측정하는 더 나은 방법이 개발되면서 이러한 소분자가 유전자 활동, 특히 세포의 운명과 발달을 조절하는 다양한 방식에 대한 관심이 급증했습니다. 이제 연구에 따르면 환경이나 식단과 같은 외부 요인에 의해 영향을 받을 수 있는 세포의 존재 여부가 세포의 운명을 결정하고 결과적으로 배아의 발달을 결정할 수 있다고 합니다.
발달 생물학자인 Jan Żylicz는 단일 유형의 대사체가 인간 발달의 초기 단계에서 세포의 운명을 어떻게 바꿀 수 있는지 확인했습니다.
Jan Zylicz/UCPH 제공, 덴마크
최근 Nature에 연구를 발표한 예일 대학의 발달 생물학자인 Berna Sozen은 "생물 에너지학 외에도 이러한 대사 부산물은 세포 분화 및 배아의 3층 형성과 같은 특수 프로그램을 조절하는 데에도 사용됩니다"라고 말했습니다. 포도당 대사가 배아 발달의 초기 단계에 어떻게 영향을 미치는지 보여줍니다. "가능성은 매우 흥미롭습니다. 이는 발생 생물학에 대한 우리의 생각 방식, 즉 우리 자신의 삶이 어떻게 시작되는지에 대한 우리의 생각 방식을 정말로 변화시킵니다."
과학자들은 전통적으로 세포가 특정 유형이 되기 위해 필요한 모든 지시 사항이 DNA에 암호화되어 있다고 믿어 왔습니다. 이 경우 줄기세포가 분화할 때 실행의 일부에는 해당 세포 유형의 신진대사를 암호화하는 유전자를 켜는 것이 포함된다고 유타 대학의 생화학자인 Jared Rutter는 말했습니다. 그러나 이제 연구에 따르면 작업이 역방향으로 실행될 수 있습니다. 즉, 세포는 주변 환경에 물질이 있는지 여부를 테스트합니다. 신진대사를 실행할 수 없으면 분화하라는 신호에도 불구하고 해당 세포 유형이 되지 않습니다. Rutter는 “신진대사가 사물에 어떤 영향을 미치는지에 대한 제 생각에 혁명이 일어났습니다.”라고 말했습니다.
이 연구는 발달 과정에서 유전자의 순수한 우세에 대한 가정을 뒤집고 배아의 생존, 세포 사멸, 심지어 암에 기여하는 요인을 이해하는 데 도움이 됩니다.
뉴욕 메모리얼 슬론 케터링 암센터(Memorial Sloan Kettering Cancer Center)의 암 생물학자 리디아 핀리(Lydia Finley)는 “거의 모든 질문이 테이블 위에 있습니다.”라고 말했습니다. “신진대사와 발달 분야는 현재 실제로 발전하고 있습니다. 아직 초기 단계이기 때문에 매우 흥미롭습니다.”
메모리얼 슬론 케터링 암센터(Memorial Sloan Kettering Cancer Center)의 리디아 핀리(Lydia Finley) 박사는 항종양 단백질 p53이 세포의 대사 상태를 관리하여 암 예방에 도움이 된다는 사실을 발견했습니다.
메모리얼 슬론 케터링 암센터
초기 신호
신진대사가 어떻게 세포 분화를 유도할 수 있는지에 대한 가장 놀라운 사례 중 하나는 겸손한 점균류에서 비롯됩니다. 딕티오스텔리움 주변 환경에 풍부한 영양분을 갖고 있으며 단일 세포 그룹으로 행복하게 성장하고 분열합니다. 그러나 음식이 마르면 변화가 일어납니다. 개별 세포가 모여서 일종의 다세포 슬러그를 형성합니다. 이 슬러그는 단일 단위로 기어 다니면서 번식을 위한 자실체를 형성합니다. 식량 가용성이 변화의 명백한 원인이기는 하지만, 최근까지 그것이 분자 수준에서 단세포성에서 다세포성(세포 운명의 한 형태)으로의 전환을 정확히 어떻게 바꾸는지 아는 사람은 아무도 없었습니다.
4년 전 존스 홉킨스 대학교에서 세포 대사를 연구하는 면역학자인 Erika Pearce와 그녀의 팀은 이 스위치가 대사적으로 어떻게 구동되는지를 발견했습니다. 기아 상태에서 Dictyostelium 미토콘드리아는 단백질과 DNA를 손상시킬 수 있고 신호 분자 역할을 할 수도 있는 작고 불안정한 분자인 활성 산소종을 대량으로 생성합니다. 자신의 미토콘드리아로부터 자신을 보호하기 위해 세포는 글루타티온이라는 항산화제를 생성합니다.
글루타티온은 갑자기 나오는 것이 아닙니다. 영양분인 유황이 필요합니다. 굶주린 점균류 세포는 모든 유황을 글루타티온 생산으로 전환합니다. 이는 철-황 복합체를 형성하는 데 필요한 황이 남아 있지 않다는 것을 의미하며, 황이 없으면 세포는 새로운 미토콘드리아를 만들 수 없습니다. 그러므로 점균류는 “다세포가 될 수밖에 없다”고 Pearce는 말했습니다. 더 이상 스스로 성장하고 퍼질 수 없게 되어 민달팽이를 형성하고 먹이를 찾아 나선다.
식량이 부족할 때 딕티오스텔리움 점균류는 단세포 생활방식을 버리고 자실체가 있는 민달팽이 같은 다세포 형태로 전환합니다(여기 사진 참조). 세포 수준에서 이러한 변화는 단일 영양소인 황이 부족하기 때문에 발생합니다.
과학의 눈/과학 출처
Pearce는 “신진대사는 전체 표현형을 주도했으며, 음식이 있는지 여부에 관계없이 아마도 여전히 가장 근본적인 원동력일 것입니다.”라고 Pearce는 말했습니다. “우리 세포 하나하나도 아마 그런 영향을 받을 것입니다.”
이 발견은 세포의 대사 상태가 유기체의 형태와 행동을 완전히 변화시키는 신호 전달 계통을 촉발할 수 있음을 보여주었습니다. 그러나 점균류보다 더 복잡한 유기체에서 세포 대사가 발달 신호로 어떻게 변환되는지 이해하는 데는 수십 년이 걸렸습니다.
1990년대에 생물학자 Navdeep Chandel은 시토크롬 C 산화효소라고 불리는 미토콘드리아 효소를 연구하는 대학원생이었습니다. "나는 시토크롬 C 산화효소가 무엇을 하는지 안다고 생각하는 꽤 자신감 넘치는 젊은이였습니다. 시토크롬 C에서 전자를 가져와 산소에 공급합니다."라고 그는 말했습니다. 이는 아데노신 삼인산(ATP) 형태로 세포 에너지를 생성하는 미토콘드리아 과정의 핵심 부분입니다. 그러나 놀랍게도 1996년 연구자들은 시토크롬 C가 미토콘드리아에서 방출되면 세포 사멸을 촉발하는 일련의 신호를 촉발한다는 사실을 발견했습니다. 이는 일종의 세포 운명 결정이기도 합니다.
“그래서 [시토크롬 c]에는 두 번째 기능인 달빛 기능이 있습니다. 라고 Chandel이 말했습니다. 이는 미토콘드리아가 단순히 ATP를 제공하는 것 이상의 일을 하고 있다는 첫 번째 힌트였습니다. 미토콘드리아는 세포의 의사결정에도 영향을 미치고 있었습니다. 현재 노스웨스턴 대학교 파인버그 의과대학의 미토콘드리아 생물학자인 Chandel은 그 이후로 미토콘드리아 신호 전달을 밝히기 위해 노력해 왔습니다.
그는 10여년 전에 인간 줄기 세포를 연구하면서 중요한 미토콘드리아 효소에 돌연변이가 생기면 세포가 지방 세포로 분화하는 것을 방해한다는 사실을 발견했습니다. 2013년 그의 연구실에서는 미토콘드리아에서 생성된 활성 산소종이 쥐의 피부 발달에 필수적인 신호라는 사실을 밝혔습니다. 그러다가 2023년 Nature에 발표된 실험에서 그와 그의 팀은 건강하고 기능하는 미토콘드리아 없이는 세포 전문화가 일어날 수 없다는 것을 다시 한 번 발견했습니다. 쥐 모델에서, 결함이 있는 미토콘드리아를 가진 줄기 세포는 스트레스 반응(핵의 스트레스 반응 유전자를 활성화시키는 일련의 분자 신호)을 촉발한 다음, 세포가 정체되어 폐 세포가 될 수 없게 되었습니다. 쥐의 폐가 발달하지 못해 죽었습니다.
노스웨스턴 대학교의 생물학자인 Navdeep Chandel은 미토콘드리아 신호가 세포 전문화와 동물 발달에 어떻게 영향을 미치는지 설명하는 데 자신의 경력을 바쳤습니다.
노스웨스턴 의학
Chandel은 스트레스 반응이 미토콘드리아가 대사 문제에 직면했을 때 발달을 중단하라는 긴급 메시지가 핵에 보내는 것이라고 결론지었습니다.
"우리가 이 실험을 시작했을 때 대부분의 사람들은 '맙소사, 정말 멍청한 실험이다. 죽은 세포를 얻게 될 거야'라고 말할 것입니다."라고 그는 말했습니다. "하지만 잠깐만요. 우리는 그것을 본 적이 없습니다. 우리는 특정한 결함을 보았습니다. 결함은 [세포]가 분화되지 않은 것입니다. 꽤 멋지다고 생각합니다."
지난 몇 년 동안 다른 연구 프로젝트에서는 미토콘드리아의 긴급 스트레스 반응을 세포의 분화 실패와 독립적으로 연관시켰습니다. 예를 들어, 초파리의 경우 일부 조직의 대사 효소 결함으로 인해 스트레스 반응이 유발되어 전체 동물의 성장과 발달이 중단될 수 있습니다. 연구진은 스트레스 반응을 유전적으로 차단함으로써 효과를 역전시켰습니다.
가장 최근에는 2025년 2월에 과학 에 게재되었습니다. 미시간 대학의 내분비학자인 Scott Soleimanpour는 결함이 있는 미토콘드리아가 있는 쥐에서 베타 세포(인슐린을 생산하는 특수 세포)가 역분화되어 베타 세포로서의 정체성을 잃고 더 미성숙한 상태로 되돌아가는 것을 발견했습니다. Chandel이 스트레스 반응을 억제하면 쥐의 폐 세포를 복원할 수 있었던 것처럼 그의 팀은 스트레스 반응을 억제함으로써 베타 세포가 재분화되도록 할 수 있었습니다.
연구자들은 스트레스를 받는 미토콘드리아가 세포의 다른 부분에 신호를 보낼 수 있다는 것을 이미 알고 있었습니다. 이러한 연구는 메시지를 명확히 하는 데 도움이 됩니다. 초파리 연구를 주도한 인디애나 대학의 유전학자인 제이슨 테네센(Jason Tennessen)은 “동물은 대사 수준에 문제가 있다는 것을 알고 있으며 발달을 늦추기 위한 신호를 내보낸다”고 말했습니다.
이번 연구는 유전학과 신진대사의 관계에 대한 Tennessen의 생각을 뒤집었습니다. "유전자 발현 네트워크가 신진대사와 상호작용하는 것에 대해 생각하는 대신 실제로 신진대사가 [발달적 의사 결정]을 주도하는 것입니다. 유전자 발현 네트워크는 그러한 일이 발생하는 도구입니다."라고 그는 말했습니다.
세포 대사가 발달 과정에서 필수적이지만 예고되지 않은 부분이라는 이 아이디어는 환상적인 것이 아닙니다. 생물학의 또 다른 분야인 후성유전학의 연구자들은 대사물질이 유전자를 켜고 끄는 과정을 이미 자세히 설명했습니다. 하지만 더 많은 점을 연결하려면 발생생물학자들의 연구가 필요했습니다.
대사핵
간 세포, 심장 세포, 피부 세포, 베타 세포 등 신체의 거의 모든 다양한 세포 유형은 핵에 동일한 게놈을 포함합니다. 이들의 차이점은 유전자 활동이 조절되는 방식입니다. 각 세포 유형에서는 성숙한 신체에서 각자의 역할을 제대로 수행할 수 있도록 하는 단백질과 RNA를 만들기 위해 서로 다른 유전자 세트가 발현됩니다.
이 과정을 연구하는 후생유전학자들은 지난 수십 년 동안 단백질과 효소가 특정 유전자를 활성화하거나 억제하는 복잡한 시스템을 밝혀냈습니다. 모든 세포에 있는 수 미터 길이의 DNA 가닥은 히스톤이라는 단백질 주위에 감겨 있습니다. 특정 효소의 도움으로 과학자들이 "화학적 변형" 또는 "후생유전학적 표시"라고 부르는 분자가 히스톤에 부착되어 DNA가 풀려 활성화되도록 다른 유전자를 노출시킵니다. 이러한 변형은 일부 유전자를 활성화하고 다른 유전자를 비활성화하여 세포의 생화학적 과정과 세포가 수행하는 기능에 영향을 미칠 수 있습니다.
Mark Belan/Quanta 매거진
암 생물학자인 핀리(Finley)는 “[히스톤]을 장식하고 유전자 발현을 변형시키는 화학적 변형은 대사산물입니다.”라고 말했습니다. “화학적 변형 자체는 대사산물이며, 그 제거는 대사산물에 따라 달라집니다.”
15년 전, 캐서린 웰렌(Kathryn Wellen)이 암세포를 연구하는 박사후 연구원이었을 때, 그녀는 히스톤의 후성유전학적 표시가 영양분의 존재에 반응하여 변한다는 사실을 발견했습니다. 음식이 풍부하면 미토콘드리아는 아세틸-CoA라는 대사산물을 생성합니다. 큰 구멍을 통해 게놈이 존재하는 핵으로 확산됩니다. 그곳에서 효소는 대사산물을 아세틸 그룹으로 알려진 후생유전적 표지로 분해하고 이를 히스톤에 배치하여 한 세트의 유전자를 활성화합니다. 그러나 세포가 고갈되면 효소가 아세틸 그룹을 제거합니다. 이러한 아세틸 그룹 중 일부는 다시 아세틸-CoA로 전환되어 에너지로 소비되는 반면, 다른 일부는 재활용되어 다른 유전자 세트를 활성화합니다.
분명히 핵에서는 많은 대사 활동이 일어나고 있습니다. Wellen은 핵이 고유한 신진대사를 갖고 있으므로 "대사 구획"으로 간주될 수 있는지 궁금해했습니다. Wellen과 다른 연구자들은 Temple University 루이스 카츠 의과대학의 생화학자인 Nate Snyder와 협력하여 세포의 여러 부분에서 대사물을 측정하는 새로운 방법을 개발했으며 핵에서의 대사 활동이 다른 곳에서 발생하는 활동과 동일하지 않다는 것을 확인했습니다.
“당연한 것처럼 들릴 수도 있지만 그렇지 않았습니다.”라고 Wellen은 말했습니다. 핵의 대사 활동은 후성유전적 활동을 포함하여 해당 구획의 기능에 따라 다릅니다. 현재 펜실베이니아 대학교 연구실을 이끌고 있는 Wellen은 “실제로 핵에 존재하며 핵에서 동적으로 조절되는 대사 효소가 많이 있습니다.”라고 말했습니다. "우리는 그것을 발견하게 되어 정말 기뻤습니다."
핵을 대사 구획으로 생각하는 것은 대사가 배아 발달에 어떻게 영향을 미치는지 이해하는 데 기초가 되었습니다. 초기 배아 세포에서는 세포가 외배엽, 중배엽 및 내배엽이 되도록 지시하는 발달 결정이 내려짐에 따라 히스톤의 모든 후성 유전적 표시가 재배치됩니다. 특정 유전자를 활성화하고 다른 유전자를 억제하기 위해 제거, 추가 및 재배치될 수 있습니다.
“흥미로운 점은 이 모든 것이 핵에 대량의 대사 효소가 축적되는 것과 관련이 있다는 것입니다.” 발달생물학자인 Żylicz가 말했습니다. 이들 효소는 분자를 만들고, 세포가 성장하고 분열하며 다른 운명을 맞이함에 따라 후성유전적 표시를 제거하고 새로운 표시를 생성하는 다른 효소를 활성화합니다.
이 기간 동안 세포는 많은 효소를 세포질과 미토콘드리아에서 핵으로 이동시킵니다. 그런 식으로 유전자 활동에 필요한 대사산물은 필요한 곳인 핵에서 국소적으로 생산될 수 있다고 Żylicz는 말했습니다. "후생유전체를 재프로그램하는 순간은 이 핵을 실제로 대사 구획으로 사용하는 순간이기도 합니다."
인간 발달 초기에 배아는 세포 덩어리입니다. 외부의 세포는 태반을 형성합니다. 내부의 세포가 배아를 형성합니다. 이 두 유형의 세포 사이의 주요 차이점은 대사 유전자의 활동에 있습니다. 최근 자일리츠 연구팀은 잘 연구된 대사물질인 알파-케토글루타레이트에서 이들 세포 사이의 차이점을 찾아냈고, 이 대사물질이 줄기세포가 태반이 될 세포로의 분화를 가속화한다는 사실을 보여주었다.
알파-케토글루타레이트는 줄기세포의 분화를 조절할 뿐만 아니라; 암세포, Finley 팀 및 몇 년 전에 발견된 다른 그룹에서도 마찬가지입니다. 그들은 항암 효과로 잘 알려진 단백질인 p53을 연구하고 있었습니다. 그 유전자는 인간 암에서 가장 흔히 변이되는 유전자이다. Nature에 게재된 연구 , p53이 알파-케토글루타레이트 축적을 유발한다는 사실을 발견했습니다. 이 알파-케토글루타레이트는 암세포의 운명을 바꾸어 종양이 형성될 가능성을 줄였습니다. 연구자들은 p53이 유전자 활동을 직접 조절하여 항암 효과가 있다고 가정했기 때문에 이는 놀랍고 예상치 못한 일이었습니다. 또한 신진대사를 변경함으로써 효과가 있습니다.
연구에 참여하지 않은 Rutter는 "만약 신진대사의 변화가 의미 있는 방식으로 세포의 운명을 바꿀 수 있다면 이를 치료적으로 조작할 수 있을 가능성이 있기 때문에 이는 특히 흥미롭습니다. 다양한 형태의 암에서와 같이 비정상적인 분화 결정이 질병의 원인이 되는 경우"라고 말했습니다.
어떤 면에서 보면 신진대사와 유전자 사이의 상호 작용은 명백합니다. 우리는 생명이 유전자와 환경 모두에 의해 영향을 받는다는 것을 알고 있습니다. 이 새롭고 흥미로운 연구 분야는 세포에 이용 가능한 물질이 세포와 인간의 운명에 어떻게 영향을 미치는지 분자 수준에서 보여줍니다.
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