구조는 기능과 같습니다. 고등학교 생물학에서 단백질에 대해 배운 한 가지가 있다면 그럴 것입니다. 세포의 교과서 이야기에 따르면, 단백질의 3 차원 모양은 화학 반응을 유도하거나, 신호를 통과하고 세포의 정보 수퍼 웨이를 통과 시키거나, 분자 태그를 DNA에 매달린다는 것을 결정합니다. 생물 학자들은 1 세기 이상이 기능을 수행하는 단백질이 세포 기계의 엄격한 톱니와 같다고 생각했습니다.
물론, 예외는 때때로 자랄 것입니다. 과학자는 기능을 완벽하게 수행했지만 단단한 구조는 없었던 단백질에 부딪 칠 수 있습니다. 대부분의 연구자들은 이러한 사례를 실험적 오류로 칠하거나 무의미한 특이 치로 기각했습니다.
그러나 최근에는 생물 학자 들이이 셰이프 쉬프터에주의를 기울이기 시작했습니다. 그들의 발견은 구조-기능 교리를 찢어 버리고있다.
단백질은 끈으로 묶인 아미노산의 사슬이며, 최근의 연구에 따르면 인간의 단백질을 구성하는 총 아미노산 서열의 최대 절반이 뚜렷한 형태로 접히지 않는 것으로 추정됩니다. (이 총계를 구성하는 단백질 중 일부는 끝까지 구조화되지 않은 반면, 다른 사람들은 구조화되지 않은 지역과 구조화 된 지역과 구조화되지 않은 지역을 포함하고 있습니다.)“부분적으로, 사람들은 그 숫자가 얼마나 큰지 알지 못했기 때문에 아픈 어린이와 토론토 대학의 병원의 생화학자인 Julie Forman-Kay는 말했습니다. "그리고 부분적으로 그들은 무엇을 생각 해야할지 몰랐습니다."
"고유 장애"라고 불리는이 유동성은 단백질에 구조화 된 단백질이없는 초강대국 세트를 부여합니다. 접힌 단백질은 잠금 장치의 열쇠처럼 단 하나 또는 두 개의 지점에서 목표에 단단히 결합하는 경향이 있지만, 더 뻗어있는 흔들리는 사촌은 분자 벨크로와 같으며 여러 위치에 가볍게 부착하고 쉽게 방출됩니다. 세포에서 의이 빠른 Quick-Off 결합의 효과는 엄청납니다. 본질적으로 무질서한 단백질 또는 IDP가 짧은 분자 메시지를 동시에 또는 빠르게 연속적으로 수신하고 반응 할 수 있으며, 본질적으로 여러 신호를 통합하고 세포 환경을 통합하고 셀룰러 공정을 유지하기 위해 셀룰러 메시징 허브 역할을 수행 할 수 있습니다.
연구원들은이 패러다임 전환이 어떻게 우리가 셀의 진행에 대해 알고있는 것을 어떻게 변화 시킬지 이해하기 시작했습니다. 그러나 이미 IDP는 많은 생물학적 과정에서 발을 가지고있는 것으로 보입니다. IDP는 신호 전달을 통해 지난 10 년 동안 축적 된 증거와 세포가 나누는 과정에 따라 DNA 코드에서 단백질을 생산하기위한 가스 및 브레이크 페달을 조절하는 데 도움이됩니다. IDP는 또한 세포가 다른 조직이나 신체의 일부에 특유한 특성을 취할 수있는 신호를 제공 할 수 있습니다. 다시 말해, 그들은 어떻게 든 혈액 세포를 혈액 세포로 만들고 근육 세포를 근육 세포로 만드는 데 도움이 될 수 있습니다. 생물 학자들은 또한 많은 무질서한 단백질이 신경 퇴행성 장애, 암 및 기타 질병에 관여한다는 것을 발견하고 있습니다.
캘리포니아 La Jolla에있는 Scripps Research Institute의 구조적 생물 학자 인 Peter Wright는“현재 핵심은이 단백질들이 생물학에서 어떻게 기능하는지 이해해야한다는 것입니다. 최근의 계시에 응답하여 국제 연구자 그룹은 무질서한 단백질이 질병을 일으키는 방법을 연구하기 위해 인간 Dark Proteome Initiative라는 프로젝트를 시작했습니다. 과학자들은이 모양 시프터가 무엇을하고 있는지에 대해 여전히 배울 것이 많다는 것을 알고 있습니다. 캠브리지 대학교의 분자 생물 학자 인 마단 바부 (Madan Babu)는“세포 생물학의 재건축이다.
주름 외부
Wright와 그의 긴밀한 공동 작업자 인 Jane Dyson은 20 년 전에 IDP의 중요성을 처음으로 인식했습니다. 당시 Wright의 실험실 연구원 인 Richard Kriwacki는 P21이라는 단백질의 구조를 결정하려고 노력하면서 이상한 결과를 얻었으며, 이는 세포의 분열을 조절하는 데 도움이되었습니다. Wright는“당신은 준비를 엉망으로 만들었습니다. 그러나 세 번째 달리기 후에는 결과가 사실이어야한다고 생각했습니다. 그 자체로, p21은 형태없이 떠 다니는 것처럼 보였지만, 그것이 정상적으로 결합하는 단백질을 발견했을 때, 그것은 단단한 모양을 취하면서주의를 기울였다. 결과 1996 년 논문은 구조 기능 패러다임에 직접 도전 한 최초의 논문 중 하나입니다.
Kriwacki가 워싱턴 주립 대학에서 북쪽으로 약 1,200 마일 떨어진 실험을했을 때, 생화학 자 A. 키이스 던커는 찰스 키신저 (Charles Kissinger)라는 전 학생의 대화를 듣고있었습니다. 화자는 Calcineurin이라는 면역계 단백질의 구조를 결정하는 데 어려움을 겪었습니다. 키신저는이 세그먼트가 구조화되지 않아야한다는 것을 깨달았지만, 다른 분자와의 상호 작용을 조절하고 자체 활동을 전환하는 것과 같은 단백질의 가장 중요한 의무에 대한 제어 센터가 포함되어 있다는 것을 알고있었습니다. 이 대화는 셔커가 세포를 감염시키는 교활한 방법을 가진 바이러스 단백질에 대한 자신의 연구를 상기시켰다. 접 히고, 세포의 막을 통과하기에는 너무 컸지 만, 끈 한 조각처럼 절름발이와 플로피를 펴고 슬리 티어를 통과함으로써 길을 갔다.
.이것은 Dunker 사고를 얻었습니다. 이러한 다양한 기능을 용이하게하는 장애의 본질에 대해 무언가가있을 수 있습니까? "이것은 전구가 사라지면서 속담 만화와 같았다"고 회상했다. “진심으로, 그 오후에 나는 연구를 완전히 바꿨습니다.”
그는 과학 문헌을 통해 무질서한 단백질의 더 많은 예를 찾기 시작했고 그 중 15 ~ 20 개를 빠르게 발견했으며, 이들 중 모두 일회성 이상한 것으로 묘사되었습니다. 그와 그의 협력자들은 각 단백질을 형성하는 아미노산 서열을 매핑하고 이들을 구조화 된 단백질의 서열과 비교하는 컴퓨터 프로그램을 개발했다. 일반적으로 일부 아미노산은 세포의 수성 유체와의 접촉을 피하기 위해 최선을 다하기 때문에 단백질이 접 힙니다. 오일이 물에 공을 뿌리는 것처럼 단백질의 소수성 영역은 보호를 위해 뭉치고 물이 접힌 단백질의 일부. Dunker의 분석은 무질서한 단백질이 구조화 된 아미노산과 매우 상이한 아미노산을 가졌다는 것을 밝혀냈다. 그가 시퀀싱 된 단백질 데이터베이스에서 이러한 차이를 찾았을 때 놀랍게도 많은 수의 무질서한 용의자가 나타났습니다. 더 흥미로운 점은 단백질 서열의 더 높은 비율이 더 복잡한 유기체에서 무질서합니다. 예를 들어, 박테리아 대장균에서 아미노산의 약 20 %가 대장균 장애가 있지만 인간의 비율은 적어도 두 배나 높습니다.
그러나 생물 학자들은 IDP가 흥미롭거나 중요한 일을했다는 확신을 갖지 못했습니다. 많은 사람들은 인공 실험실 환경에서 단백질이 전개 될 수 있지만 세포 내부에있을 때 모양을 취해야한다고 주장했다. 그리고 그들이 셀 내의 자연 상태에서 약간 튀어 나올 수 있더라도 크리와키의 p21이했던 것처럼 바인딩 파트너를 만나면 구조화 된 위치에 분명히 들어옵니다. 회의론자들은 모든 무질서한 단백질이 일회성이어야한다고 생각했고, 이상한 것-고전적인 구조-기능 교리가 유지되었다고 생각했다.
Wright는“우리의 대답은 :사실이 아닙니다.”라고 Wright는 말했습니다.
구조없는 기능
단백질 장애는 연속체를 따라 발생합니다. 스펙트럼의 한쪽 끝에서 다른 단백질과 접촉 할 때 접힌 p21과 같은 단백질이 있습니다. 다른 쪽 끝에는 젖은 국수 가닥과 같이 절름발이와 플로피가 남아있는 것입니다. 연구자들은 여전히이 범위가 다재다능한 기능에 어떻게 일치하는지 알지 못하지만 키 홀이있는 덩어리보다 문자열과 비슷하다는 것은 단백질이 다른 분자와 많은 접촉하여 세포를 유도하는 신호 네트워크를 조절할 수 있음을 의미합니다. Dunker는“모든 종류의 기능에 대한 모든 온 오프 스위치가 있습니다.
그러나 다중 셀러 된 유기체의 IDP가 유전자가 만들 수있는 단백질의 유기체에 따라 30 ~ 50 %를 차지하더라도, 주어진 순간에는 세포에 소량의 양으로 존재한다는 것이 밝혀졌습니다. Babu는 실험실의 연구원이 끔찍한 질문을 제기 한 후 2008 년 에이 발견을했다.이 펼쳐진 단백질이 실제로 너무 흔한 경우, 많은 사람들이 Limp Spaghetti와 같은 세포 주위에 떠 다니면 왜 모든 분자를 얽히거나 다른 분자를 얽매이면서 세포에서 문제를 일으키지 않았습니까? 그들이 약 5,000 명의 인간 단백질의 데이터베이스를 조사했을 때, 그들은 대부분의 구조화되지 않은 단백질이 소량으로 발현되고 그들이 일을 한 후에 빠르게 파괴된다는 것을 발견했다.
.Babu는 Cells가 생산을 너무 단단히 조절하고 IDP가 거대한 펀치를 포장하기 때문이라고 Babu는 말했다. 너무 많은 사람들이 상위 경영진을 갖는 것과 같을 것입니다. 너무 많은 사람들이 명령을 외치면서 생산성은 중단됩니다. 하지만 해당 논리를 셀로 확장하면 상황이 추악해질 수 있습니다. IDP가 셀의 다른 구성 요소가 서로 통신하는 방법을 조절하기 때문에 여분의 사본을 떠 다니면 보내지 말아야 할 신호를 보내지 않을 수 있습니다. 바부는“이 단백질은 너무 위험하여 규제 할 여유가 없다”고 말했다.
Babu의 연구는 세포에서 무질서한 단백질이 어떻게 조절되는지에 대한 생물학적 원리를 처음으로 밝혔습니다. 이듬해, 스페인 바르셀로나에있는 게놈 규제 센터 (Ben Lehner) 그룹의 논문은 포인트를 집으로 몰아 넣었습니다. 세포가 너무 많은 단백질을 생산할 때, 그들은 죽었습니다. Kriwacki는 장애의 생물학적 중요성을 입증 함으로써이 논문 쌍은 현장을지도에 올렸다고 말했다. “많은 생물 학자들은 본질적으로 무질서한 단백질이 정말로 중요하다는 것을 알았습니다. 그들은 단지 구조적 생물 학자 그룹의 상상력의 수치가 아닙니다.”
.Babu는 IDP의 중요성이 그때까지 간과 된 것은 놀라운 일이 아닙니다. 최근까지는 단백질을 연구하는 데 사용 된 대부분의 방법이 그것들을 놓쳤을 것이라고 Babu는 말했다. "이것은 갓 아래에서 열쇠를 찾는 고전적인 패러다임과 같습니다."
.단백질의 형태를 결정하기위한 가장 인기있는 접근법은 1960 년대에 단백질 결정학이라는 기술이었다. 단백질 결정학은 단백질의 순수한 샘플을 분리하여 단백질을 동축하여 결정화 한 다음 결정에서 X- 레이를 쏘고 빛이 튀는 곳에 매핑하는 것을 포함합니다. 문제는 고정 된 모양이 없기 때문에 IDP가 결정화되지 않기 때문입니다. 그로 인해 연구자들은 전적으로 무질서한 단백질을 무시하거나 무질서한 부분을 잘라낼 수있는 방법을 찾았습니다. 버클리의 캘리포니아 대학교 (University of California)의 제임스 헐리 (James Hurley)는“나 자신을 포함한 대부분의 결정 학자들은이 물건을 쓰레기로 간주했다. "대부분 우리는 그것들을 흥미로운 비트를 연결하는 링커로 간주했습니다."
그에게 전환점은 5 년 전 동료가 그에게 일부 무질서한 단백질이 세포의 유체에 매달린 액체 액 적을 형성 할 수 있다는 데이터를 보여 주었을 때였 다. 연구자들은 여전히이 과정이 어떻게 또는 왜 발생하는지 정확히 알지 못하지만 일부는 신호 전달을 위해 분자를 하나로 모으고 있다고 추측합니다. Hurley는“그 시점에서 나는 이것이 큰 일이 될 것이라는 것을 깨달았습니다.
Hurley의 전문 지식은 2016 년 노벨 생리학 또는 의학상의 대상이었던 분자 자체 대형의 형태 인자가 포식입니다. 지난 몇 년 동안 그와 다른 사람들은 두 가지 무질서한 단백질이 그 과정을 시작하는 데 도움이된다는 것을 발견했습니다. 헐리는이 무질서한 지역이 약한 접착제처럼 작용하여자가 포식에 필요한 분자 구성 요소를한데 모으기 위해 올바른 수준의 응집력을 만듭니다.
.그들이 세포 내부에서 어떤 장애 단백질이하는지 계속 탐구함에 따라, 연구원들은 또한 무질서한 단백질의 작동 방식에 대한 기본적인 질문을 추구하고 있습니다. 단백질이 무질서하고 주문한 영역을 모두 가지고 있다면 두 사람은 어떻게 상호 작용합니까? 무질서한 단백질의 진화는 접힌 단백질의 진화와 어떻게 다릅니 까? 또한 분자는 무질서한 단백질에 어디에 부착 해야하는지 어떻게 파악합니까? Wright는 지난 5 년간 IDP를 조사하기위한 컴퓨터 분석과 IDP를위한 실험 실험실 도구가 모두 개선되었지만 살아있는 세포에서 직접 연구하는 것은 여전히 어려운 일이라고 말했다.
연구원들은 또한 무질서한 단백질이 질병에 어떻게 기여하는지 탐구하고자합니다. 대부분의 약물은 세포 내부의 중요한 지점으로 팔꿈치를 뽑아 특정 질병 경로를 방해하도록 설계되었습니다. 그러나 연구원들은 IDP를 목표로하기 시작했다.
